[00101238]茄呢醇提取及结构修饰技术

天然聚异戊二烯醇(香叶醇、法呢醇、茄呢醇等)是存在于动植物体内具有生物活性的萜类化合物。哺乳动物如人体，只能在相关的酶作用下利用简单结构的萜类单体来合成高级的多萜类衍生物，其在生物体内的代谢物-多萜醇磷酸酯，参与生物细胞膜糖蛋白的合成，能够改善膜的流动性、稳定性。 　　目前研究较多的是含有九个异戊二烯结构单元的茄呢醇(Solanesol)。茄呢醇主要从烟叶中提取。目前，茄呢醇是心血管治疗药物辅酶Q10结构中侧链的主要组成部分，是合成辅酶Q10的重要原料。由于聚异戊二烯的脂溶性特性，对自由基有较强吸收作用和膜稳定作用，辅酶Q10目前在临床上还用作恶性肿瘤的辅助治疗药物，以减少易产生心脏毒性的抗肿瘤药物对心肌线粒体的损伤。聚异戊二烯结构对细胞膜的稳定作用还能抑制由P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)介导的肿瘤细胞多药耐药性。P-糖蛋白是一种与三磷酸腺苷(ATP)跨膜转运相关联的蛋白质，它能促使多种结构不同的药物分子跨膜外排，从而降低药物分子产生抗肿瘤作用的有效浓度，造成癌细胞对多种抗肿瘤药物的多药耐药性。SDB-乙二胺(N,N?-bis(3,4-dimethoxybenzyl)-N-solanesyl-ethylenediamine)是一种长链聚异戊二烯醇衍生物，文献报道它能阻断P-糖蛋白的转运途径而提高肿瘤细胞对药物的敏感性，从而增强抗肿瘤药物的药效。含有短链聚异戊二烯结构单元的维生素K2能够诱导多种肿瘤细胞(HL-60,NB4, U937)发生凋亡、抑制肿瘤细胞的增殖，并且与多种抗肿瘤药物有协同作用。上述结论表明，聚异戊二烯结构在抗肿瘤药物的减毒、增效研究方面具有良好的研究潜力，可对茄呢醇进行结构修饰开发其药用价值。 　　我们围绕茄呢醇的研究工作历经近20年，前期主要研究从废次烟叶中提取茄呢醇的工艺。目前，已经成功获得茄呢醇的工业生产工艺，并进行了技术转让。近年来围绕茄呢醇进行了初步药物研究工作，已经合成了三大系列的茄呢醇酯类、二酯类、胺类衍生物，通过初步筛选发现了具有显著增效抗肿瘤药物作用的聚异戊二烯基胺类化合物。其中的茄呢基哌嗪乙胺(SPAA-2)能够显著增加抗肿瘤药物长春新碱对肿瘤细胞的生长抑制作用，其增效能力优于已报道的专利化合物SDB-乙二胺，可以作为抗肿瘤药物增效剂的先导化合物进行深入研究。我们已经对该系列化合物申请了国家发明专利，目前已进入实审阶段。