[00967127]噻唑烷酮衍生物的设计合成及生物活性研究

基于生物学功能的药效团结构多样性的设计合成及活性研究，一直是药物化学研究领域的热点方向，也是创新药物发现的重要途径。噻唑烷酮是一类广谱的含氮、硫的杂环药效基团，其衍生物多表现出良好的抗癌、抗病毒﹑抗菌、抗心血管和抗炎以及免疫调节等生物活性。噻唑烷酮的结构多样性已有广泛研究，并有多篇综述报道。但所涉及化合物多是亲脂（疏水）性的，在体内吸收和代谢较差，而亲水性的噻唑烷酮衍生物则鲜有报道。糖类化合物广泛存在于各种细胞的表层，是细胞间传递信息的主要因子，在细胞信号转导、信息识别以及分裂、增殖、迁移等生理过程中发挥着重要作用。糖类模拟物往往被合成用以研究糖在某些特定生命过程中的作用，同时它们还具有良好的抗糖尿病、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节等活性，且细胞毒性小。因此，基于糖类物质的各种新药开发亦备受关注，是糖化学生物学的热门研究领域之一。鉴于噻唑烷酮药效团良好的生物活性，以及糖的分子识别性、低毒性和水溶性，结合新药分子的设计思路，该项目开展了噻唑烷酮药效团结构多样性的设计合成及生物活性研究，尤其是含糖（核苷）基亲水性衍生物的设计合成。在噻唑烷酮合成方法学改进的基础上，首次利用微波促进的Staudinger/Aza-wittig/cyclization串联反应，三组分一锅法，合成了系列新型二芳基、单糖基（类核苷）、双或三糖基和双核苷基等噻唑烷酮衍生物，发现了单糖基噻唑烷酮类核苷衍生物具有显著的免疫增强活性，并可通过促进T细胞和iNKTs细胞增殖，以及促进INF-α和INF-γ因子分泌和激活NF-κB等多途径的分子机制，起到免疫调节效果，且没有毒性，是一类结构新颖且具有进一步开发价值的潜在免疫增强剂。设计合成的双芳基、双核苷基噻唑烷酮具有良好的HIV逆转录酶抑制活性。项目研究成果极大的丰富了亲水性噻唑烷酮的结构多样性，弥补了主要以亲脂（疏水）性噻唑烷酮衍生物研究为主的不足。同时，所发现的活性物质为进一步研发新型噻唑烷酮类药物奠定了扎实的基础。此外，在反应温度和原料结构的双重控制下，首次报道了噻唑烷酮立体专一性的合成，化合物新生成手性碳（C-2）的立体构型，通过X-ray单晶衍射结合建立的比较H-2偶合常数大小的方法确定，为手性噻唑烷酮的立体选择性合成研究提供借鉴思路。 项目执行期间完成4项课题，其中国家自然科学基金2项，河北省自然科学基金以及河北省高等学校科学技术重点项目各一项。项目共发表SCI收录科研论文16篇，授权发明专利1项，培养博士研究生2人，硕士研究生20余人。项目今后将重点在糖基噻唑烷酮衍生物的结构多样性、立体选择性合成以及化合物免疫调节、抗肿瘤、抗病毒和抗糖尿病（降糖）等生物活性的研究上，开展进一步的合成及分子机制的深入研究，以期发现噻唑烷酮类临床药物。