[00966735]抗耐药性药物比阿培南新制备体系的关键技术开发与产业化

该项目属于有机化学药物合成领域。 人类应用抗生素和合成抗菌药物有效地治愈了各类严重的细菌感染性疾病，卓有成效地降低了各种严重细菌感染性传染病的死亡率，但在过去10多年中，细菌对抗生素的耐药性发展很快，许多致病菌对多种抗菌药物呈现耐药性，即“多重耐药性”，β-内酰胺抗生素-碳青霉烯抗生素成为了人类对抗耐药菌的最后防线。 国内上市的碳青霉烯类药物占抗细菌药物市场的13.96％，2017年中国公立医疗机构终端碳青霉烯类的市场规模已经上涨至97亿元，从2013年至2017年的平均增长率达到17％，其中比阿培南2017年在中国公立医疗机构终端的销售额接近17亿元(米内网数据)。但中国在该领域的开发研究起步较晚，受原料的关键核心技术制约，多为半合成药物，每年需消耗大量外汇购买原料，药品生产成本高、品控低，在国际市场上缺乏竞争力。 该项目在国家“重大新药创制”科技重大专项等科技计划支持下，开发了比阿培南原料药关键合成工艺技术，打破国外技术垄断，得到产品安全、生产高效、工艺环保的系统生产体系，完成产品关键技术开发及产业化，实现从仿制到自主研发的知识产权体系构建，项目主要创新点如下： 1.创新设计了比阿培南原料药(A)的合成工艺，首次实现了国内比阿培南原料药的工业化生产。攻克了多手性中心异构体的对映选择性合成关键技术，简化了反应流程，提高产品品控和收率，解决了比阿培南受原料制约、成本高的难题。 2.开发了新的协同结晶纯化工艺，实现了产品高质量的稳定化生产。提出了乙醇-丙酮-水溶液结晶溶媒体系新技术，实现了产品晶型由包杂转为纯净，大大提高结晶总收率(94.7％)，显著降低杂质含量(纯度99.9％)，为产品质量和稳定生产工艺提供保障。 3.创新改进了一种新的比阿培南制剂制备工艺。开发了碳青霉烯类药物智能化结晶装备，通过外形和粒度控制有效提高了产品晶型纯度，降低了聚合杂质成分引起临床致敏副作用，提高了产品流动性和溶解性，解决了比阿培南粉针复溶性差、稳定性差等问题。 4.创新设计了比阿培南新的质量控制方法。首次结合自主设计的光电传感器建立多维度检测方法，设计分离检测一体化平台，用于药品分析和质量控制，突破高灵敏分析关键难点，解决杂质定性和定量的难题，制订了国家标准，提升了行业产品质量控制能力。 比阿培南的研究为临床提供了新的用药选择，解决临床耐药菌问题。同时，多手性中心的1β-甲基碳青霉烯双环体系母体结构合成技术突破，为中国β-内酰胺抗生素研究由传统的半合成转向全合成研究打下基础，克服中国药品受基本原料制约、成本高、在国际市场上缺乏竞争力的劣势，实现自主创新。 项目产品获得新药证书1项，获得发明专利7项，制定国家标准2项，整体技术达到国际先进水平，形成年产比阿培南原料药50吨、粉针剂2.5亿支的生产能力。项目近3年累计实现销售收入5.2亿元，利税总额1.3亿元。产品标准的制定对中国碳青霉烯类药物质量水平提高起到了引领作用，有力地推动了中国碳青霉烯类药物的技术进步。