[00938040]心脑血管药物中间体阿托伐他汀M4绿色合成工艺

为解决国内外合成心脑血管药物阿托伐他汀关键中间体4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺(阿托伐他汀M4)的工艺缺陷：操作危险，产品中杂质数量和含量难控制，产品后处理复杂，使用高毒性溶剂和昂贵且效率低的催化剂，废水量大且成份复杂，污水处理难，在河南省科技厅高技术产业化项目、许昌市科技攻关计划项目和许昌市科技局重点项目的支持下，该项目开拓性地以异丁酰乙酸甲酯为起始原料，经酰胺化反应、knoevengal缩合反应、stetter反应对阿托伐他汀中间体M4进行了合成工艺及设备改进。酰胺化反应过程中摒弃甲苯溶剂和乙二胺催化剂，直接加大苯胺的使用量，加快反应速率，提高反应收率，对苯胺回收利用，降低了生产成本，减少了有害物质的排放，整个生产过程符合清洁生产工艺要求；开拓性的在反应体系引入脱水剂，降低反应体系的水分，有效地控制了脱氟杂质的含量并对其机理进行了研究；设计合成新型高效催化剂，提升反应效率，提高反应收率，减少反应杂质，降低反应成本。研发了具有自主知识产权的真空上料包装系统、螺杆真空机组、玻璃钢旋流板尾气吸收塔、真空废气处理装置等实用新型设备，提高溶剂回收率，减少废气、废水、废渣的排放。该项目研究成果已申请国家发明专利3项，其中1项已获专利授权；申请实用新型专利5项，全部授权，发表科研论文2篇。目前国内尚未有阿托伐他汀M4统一的技术指标，许昌市质量技术监督局复审核准了该公司制定的该产品企业标准(Q/XYCH003-2013)。该项目投产后生产线可年产500吨阿托伐他汀M4，重量收率大于140%，摩尔收率在50～60%。该项目研究成果已在河南豫辰药业股份有限公司得以推广，采用该项目研究成果，可节约溶剂和催化剂用量达63%，产品中脱氟杂质控制约是同类企业标准的五分之一，并使产品合格率提高5%，溶剂回收率提高72%，生产成本下降28%，折合节约生产成本约80～85元/kg，近三年累计实现新增销售额17705万元，新增利润4566万元。阿托伐他汀M4产品在河南省、江浙一带、国外(美国、印度、欧洲)等多家企业实施应用，均表明该项目产品纯度高，颗粒均一，相关杂质含量低，产品质量稳定，为国际国内医药中间体市场提供了安全、优质的阿托伐他汀M4产品。该项目研究成果的实施可实现心脑血管药物中间体阿托伐他汀M4的绿色合成，操作简便、反应条件温和、收率高、产品质量好且稳定、原料回收利用率高、环境污染少、生产成本低等特点，易于实现工业化生产，为生产高端市场所需的高品质阿托伐他汀M4、促进医药中间体行业的可持续发展、心脑血管药物产业链的形成提供重大技术支撑。