[00838601]农用抗生素米尔贝霉素、米尔贝肟原料药研制及产业化

1、该项目属农业科学技术领域。2、主要内容(1)产米尔贝霉素冰城链霉菌新菌株。应用创建新活性化合物及菌株高效筛选新方法，筛选获得了产农用抗生素米尔贝霉素冰城链霉菌(Streptomycesbingchenggensis)。冰城链霉菌不仅产国外已产业化的米尔贝霉素A3、A4化合物，而且生物合成13个新化合物。(2)高产优良米尔贝霉素基因工程菌及发酵生产工艺。完成了冰城链霉菌全基因组测序及生物合成尔贝霉素关键基因功能研究，通过体内敲除南昌霉素合成基因簇、C5-甲氧基酶基因，获得了不产杂质南昌霉素和甲氧基米尔贝霉素的优良基因工程菌。并经菌株选育后在70T发酵罐单位产量稳定在1800±200μg/mL。建成了48个70T发酵罐、年产100T的米尔贝霉素及米尔贝肟产品生产车间。(3)米尔贝霉素纯化生产工艺。经大孔树脂纯化后，采用米尔贝霉素硅烷化衍生重结晶，酸水解后获得米尔贝霉素A3＜20％、A4＞80％，含量85±5%，总收收率48%±6%。为半合成符合欧美标准的米尔贝肟产品奠定了基础。(4)米尔贝肟半合成生产工艺。采用液体氧化剂二甲基亚砜、邻苯酰氯氧化米尔贝霉素成米尔贝酮，然后肟化。氧化反应具有均相反应、易控制、杂质少、收率高等优点。100公斤批产量产品含量＞96％，总收率87%±4%。(5)制定了米尔贝肟出口欧美质量标准。明确了米尔贝肟产品中大于0.2%的杂质结构；控制产品含量米尔贝A3肟+A4肟＞95％，A3肟A4肟=20±5%80±5%；及控制溶剂残留量、重金属含量、杂质含量、水分等。(6)米尔贝肟片制备工艺。研究了2.5mg米尔贝肟片制备工艺，产品稳定度、释放度符合日本米尔贝肟片剂标准。(7)新药登记。完成了新药登记实验并已申请米尔贝肟原料药及2.5mg规格的米尔贝肟片2个二类新兽药。3、特点米尔贝霉素是继阿维菌素类、多杀菌素、B.T.之后，09年在世界上销售额排第4位的主流微生物农药，2002年美国EPA批准米贝尔霉素是在草莓、西瓜、桃、梨、茄子、家庭观赏植物等中使用最安全的农药之一。且米尔贝霉素及半合成产品已有4个产品商业化，生物农药米尔贝霉素，Lepimectin；兽药米尔贝肟，Latidectin。米尔贝肟是日本、欧美抗动物寄生虫的主要产品之一。因菌种原因，米尔贝霉素原药仅日本Sankyo公司生产，课题组是世界上第二家生产米尔贝霉素及米尔贝肟原料药。冰城链霉菌及其化合物等已授权4项中国发明专利，发表13篇SCI收录论文，“农用抗生素Milbemycin系列原料药的研制及产业化”获09年“大北农科技促进奖”。4、应用推广：2005年米尔贝肟原料药开始出口到欧美，到2010年12月6年累计出口创汇5758.11万美元，产值3.974077亿人民币，近3年利润1.768981亿人民币。