[00832903]紫杉醇及其衍生物高效分离与水溶性紫杉醇粉体制备技术

该项目所属技术领域为林业工程（林产化学加工技术)。以紫杉醇为代表的紫杉醇衍生物具有广谱高效的抗癌活性，国际市场每年的需求量高达3000公斤，市场潜力巨大。中国是紫杉醇及其衍生物原料药的主产国，提取生产紫杉醇占有很大的比重。但中国的产业现状是重产量、轻质量，在生产原料、生产工艺和原料药的精制方面技术落后，亟待更新。在生产原料上，以树皮为原料进行提取，每生产1公斤紫杉醇纯品大约需要7000-10000公斤树皮，相当于砍倒2000〜2500棵树龄为百年以上的红豆杉，这导致了红豆杉资源的紧缺和该产业的不可持续发展。在生产技术上，还采用渗漉法和冷浸法等传统手段进行紫杉醇单一提取，而可以用于紫杉醇和多西紫杉醇合成的高含量紫杉醇衍生物则当废物排放，因而植物资源浪费大、成本高、环境污染大。在原料药的精制方面，美国采用纳米技术将脂溶性紫杉醇转化成白蛋白结合型（ABI-007)的胶体制剂，使其价格提高了10倍，而中国无相关技术，只能以高价进口该药。在上述技术背景下，该项目发明了以红豆杉枝叶为原料，建立了酶促生物半合成定向诱导紫杉醇增量、匀浆/负压空化强化动态萃取紫杉醇及衍生物的生产新技术，实现了一次投料、同时生产紫杉醇、10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB III)和7-木-10-去乙酰紫杉醇（7-xyl-10-DAT)三种紫杉醇衍生物。并发明了紫杉醇的负压反溶剂纳米结晶技术，获得了与ABI-007具有相同功效的水溶性紫杉醇，打破了国际上对紫杉醇高端原料药的技术壁垒。主要技术发明点与技术经济指标为：发明了酶促生物半合成定向诱导紫杉醇增量技术，提高了红豆杉枝叶原料目的产物的资源丰富度，达到了与树皮0.09‰相当的水平，使其替代树皮进行紫杉醇生产成为了可能，促进了红豆杉资源的可持续性发展；发明了紫杉醇及衍生物的匀浆/负压空化强化动态萃取技术，以红豆杉枝叶替代传统的树皮进行紫杉醇分离，首次实现一次投料同时生产三种紫杉醇及其衍生物。使紫杉醇得率由传统工艺的0.05‰提高到0.1‰，产品纯度为98%,达到国际原料药的质量标准；7-xyl-10-DAT纯度为94%、总收率为82.4%、得率为0.0409%；10-DAB III纯度为90.4%、总收率为75.8%、得率为0.0098%，为国际上报道最高纯度水平，可直接用于紫杉醇和多西紫杉醇的半合成；发明了紫杉醇的负压反溶剂纳米结晶技术，生产出的水溶性紫杉醇粉体平均粒径为150.5nm,溶解度较原粉体提高250倍，体内外抗肿瘤活性高于原药、与AB1-007相当，毒性和成本低于ABI-007；发明了从紫杉醇及其衍生物高效分离至水溶性粉体制备生产环节的五套关键生产装备，并用于实际工业化生产。该项目已获授权国家发明专利5项，3项实用新型专利，出版学术专著1部，发表学术论文28篇。厂家应用效果良好：于2009年在浙江海正药业股份有限公司建成水溶性紫杉醇粉体生产线。至2014年11月，全部生产线的累积产值达到10537.5万元人民币，实现利税3266.8万元人民币。