[00792984]基于基因编辑技术的遗传疾病模型构建与基因治疗研究

该项目属于“分子生物学”学科中的“分子生物学与生物技术”领域，主要围绕新兴的基因编辑技术，通过开发动物模型构建与基因治疗的新技术体系，建立遗传疾病治疗的新方法。遗传疾病是临床治疗的难题，在全球已知的约7000余种遗传疾病中，95％以上都没有有效的治疗手段，给家庭和社会带来沉重的负担。近年的临床基因治疗是攻克遗传病的有效疗法，近年来已有一批基因药物获批，在临床上展现了巨大的潜力。然而基因治疗技术的开发和应用还面临病毒载体随机整合引起肿瘤以及长期疗效无法保障的风险，而且基因治疗离不开合适的基因修饰动物模型，传统构建方法非常耗时耗力而且不易普及。这些技术瓶颈都制约了基因治疗新疗法的开发，而中国遗传疾病的基因治疗发展更加缓慢，与发达国家有较大差距。近年兴起的基因编辑技术能精确高效地对基因组进行修饰与改造，是最受关注的分子生物学新技术之一。 该项目在国家基金委杰出青年基金、教育部青年长江学者计划以及科技部重点研发计划的课题的支持下，围绕如何优化和利用基因编辑系统，快速建立适合基因治疗的遗传疾病动物模型，开发临床可行的治疗策略和技术体系，研发更加安全高效的非病毒基因递送体系，开展了深入系统的研究，取得了重要的创新性成果，包括： 1.在国际上率先建立了基于Cas9技术的基因编辑大鼠的技术平台，优化了基于TALEN技术的小鼠基因编辑体系，将基因敲除或敲入的周期由原来1年以上缩短到5周左右。发现通过注射靶向不同基因的多个sgRNA可以构建多基因敲除的动物，加速推动了该技术在大鼠和小鼠基因修饰中的应用，解决了快速构建疾病动物模型的难题； 2.鉴定了引发B型血友病的F9基因新突变位点，并构建第一个模拟人类致病突变的小鼠模型；开发了基于基因编辑技术的基因治疗技术方法，成功地在成年动物模型中原位修复F9基因突变，治愈B型血友病小鼠，证明该方法的安全性与长期有效性，为遗传疾病的治疗提供了精准长效的治疗策略。 3.为了开发非病毒基因递送载体，该项目提出超分子化学的方法来制备高分子基因载体，将低分子量聚合物“装配”成在体内特定条件下降解的高分子聚集体，获得了兼具高效、低毒等特点的非病毒基因递送载体该项目在国际权威学术期刊Nat Biotechnol.和J.Am.Chem.Soc等发表的5篇代表性论文，3篇为ESI前1％高被引，单篇最高他引483次，被Nature、Cell等权威学术期刊引用和大量正面评述。 该项目获得的基因编辑大鼠和小鼠技术体系被多个实验室应用，获得的相关专利被转让并取得收益。上述重要科学发现和系统性的创新成果在国内外产生了重要影响，推动了遗传修饰模式动物构建、非病毒基因递送载体以及基因治疗相关领域的发展，对于中国基因治疗药物开发具有重要意义。