[00743864]川丁特罗的研究与开发

盐酸川丁特罗[化学名：dl-2-(3-氯-4-氨基-5-三氟甲基)苯基-2-叔丁胺基乙醇盐酸盐]是沈阳药科大学研制的一种高选择性β2肾上腺素受体激动剂，它属于结构新颖的2-苯基-2-胺基乙醇类化合物，此前国内外尚无此类化合物相关报道，属国家1.1类新药。川丁特罗的研究与开发项目于2006年被列为国家高科技研究发展计划重点项目。(863项目编号：2006AA020604)药效学研究表明：盐酸川丁特罗是长效选择性β2受体兴奋剂，具有心脏毒性低、用量小、口服有效等特点。该药物在激动?2AR后，通过AC-cAMP-PKA途径而显著扩张气道平滑肌，稳定肥大细胞，增强气道纤毛运动能力，从而发挥抗哮喘作用。该品对β2受体兴奋作用较沙丁胺醇强，有望成为强效平喘药。2001年9月，课题组对其申请了化学物质、制备方法和医药用途的中国专利，并在世界多个国家进行了专利注册，使该项目的知识产权覆盖国际市场，成为具有自主知识产权的一类新药。已经获得了俄罗斯(专利号RU 2264382)、美国(专利号US 7098364)、中国(专利号ZL 01128234.7)、欧洲(专利号EP 1439164B)、香港(专利号HK 1064664)、日本(专利号JP 3990399)和印度（专利号IN 238669和IN 226575）的专利授权。川丁特罗的合成工艺设计合理，操作简便，适于工业化生产，已开发片剂剂型申请新药临床研究，北京大学第一医院完成了Ⅰ期临床试验，中国医科大学附属第一临床医院等单位完成了Ⅱ期临床试验，现开展Ⅲ期临床试验。该项目研究已达到国际领先水平，有望在1～2年内完成临床研究，使该药首先在中国上市，这将是中国在抗哮喘药物研究方面的一项重大突破。Ⅰ期临床结果：盐酸川丁特罗片剂在中国健康受试者的耐受性研究显示，从25μg到100μg剂量范围内，单剂量给药对参加研究的中国健康受试者来说是安全、能够耐受的；50μg多剂量给药对参加研究的中国健康受试者来说是安全、能够耐受的。其药代动力学特点为：口服盐酸川丁特罗片剂后血浆中药物浓度较低，表观分布容积大，其代谢较慢，平均消除半衰期t1/2为17.9±6.1hr，平均滞留时间MRT为7.7±2.3hr，48小时内原形药物从尿中排泄百分率为2.8±3.0。受试者空腹单剂量口服25μg，50μg和100μg川丁特罗片剂后，Cmax和AUC0-t随剂量的增加而增大，具有线性药代动力学特征。受试者饱腹单剂量口服50和空腹单次口服50μg川丁特罗片剂相比较，Tmax下降，Cmax几乎无影响，AUC0-t下降，饱腹服药的AUC0-t为空腹服药的56.6%。受试者多剂量口服50μg川丁特罗片剂达稳态时，CmaxSS和AUC0-t与单剂量口服50μg的Cmax和AUC0-t相比较，显示受试者多次口服川丁特罗片剂无明显的蓄积作用。I期临床试验已证实药效可持续达12小时，无耐受性，不良反应少。综合药效学、安全性和药代动力学试验结果，临床试验推荐适应症为治疗支气管哮喘。Ⅱa期临床研究结果：Ⅱa期为多中心、随机双盲、不同剂量探索临床试验。共72例，分为低、中、高三个剂量组，给药剂量分别为25μg，50μg和75μg三组，每组24例，在中国医科大学附属第一医院、中南大学湘雅三医院和哈尔滨医科大学附属第二医院三个中心完成。通过统计学分析，治疗结束后肺功能指标结果均显示50μg组改善最好，75μg组次之，25μg组最差，三组安全性均较好。因此，选取50μg为最佳剂量，进入Ⅱb临床研究。Ⅱb期临床研究结果：Ⅱb期为多中心、随机双盲、阳性药物平行对照临床研究。共入组223例，其中试验组112例、对照组111例，分别口服盐酸川丁特罗片50μg日二次，及口服盐酸丙卡特罗片50μg日二次。在中国医科大学附属一院、中南大学湘雅三医院、哈尔滨医科大学附属一院、哈尔滨医科大学附属二院、吉林大学附属二院、大庆油田总医院六个中心完成。通过统计学分析，治疗结束后两组在临床症状、肺功能指标方面均有改善，两组比较无统计学差异（P>0.05）。两组患者在生命体征（体温、呼吸、收缩压、舒张压、心率）、实验室检验（血常规、尿常规、血生化）、心电图等治疗前后比较差别均无统计学意义（P>0.05）。试验组与对照组不良事件发生率分别为8.26%、11.93%，相关不良事件发生率分别为6.42%、11.01%，导致脱落不良事件发生率均为0.92%。不良反应发生率试验组低于对照组（不良反应主要表现在肌震颤）。川丁特罗属于结构新颖的2-苯基-2-胺基乙醇类β2-AR激动剂，对其药理作用机制进行的深入研究，将会使人们对β2受体与配体的相互结合模式、活性位点有新的认识，具有重要的理论指导意义。此外，川丁特罗开发研究过程，实现了由仿制到创制的转变，成为国家创新药物研究战略中的一个成功范例，具有重要的社会意义和巨大的经济效益。应用前景：根据医药信息报报道，2005年中国药品销售总额中，呼吸系统药品约占4.3％的平均份额，销售总额为50亿元。其中哮喘药占到45％，约为22亿元。按世界哮喘用药平均递增率8％左右计算，2010年中国哮喘药市场销售额约为40亿元人民币。哮喘病具有难治愈，需长期服药等特点，盐酸川丁特罗作为一种新型的，具有独特疗效的新药，今后其市场需求将不断增加。按照剂量50～100微克计，盐酸川丁特罗原料药年产5公斤，片剂年产量3000～5000万片，气雾剂年产量500～1000万支，制剂年产值可达2亿元人民币，实现利税8000万元。合作方式：国内专利权已经转让给锦州九泰药业有限责任公司，可转让国外专利权。