[00739299]国家一类抗艾滋病新药AEBL-2

项目概况：中国艾滋病(AIDS)感染者已超过80万，并还有迅速蔓延，而治疗AIDS的药物非常乏，中国还没有一种具有自主知识产权的I类抗AIDS新药，要维持治疗，现每人每月至少需要8000元，且来源也很困难，研制了拥有自主知识产权的抗AIDS新药迫在眉睫。HIV复杂的复制周期为抗病毒药物的干预提供了多种可能性。最初用于临床的抗AIDS药物是逆转录酶(RT)抑制剂。通过HAART治疗的确减少了死亡率，但由于HIV RT系非特异性的酶，催化过程中极易发生错误，所以一般RT抑制剂均有较大的毒性，而且易产生抗药性，后来人们选择了以HIV蛋白酶(PR)为靶标，1996年以来，已有六种HIV PR抑制剂(PRI)经美国FDA认证。这使AIDS病人的死亡率减少58%，但由于HIV的快速变异及高度的遗传异质性，仍然存在着抗药性及严重的药物困乏问题。这使人们认识到针对明确靶点快速更新换代研制拥有自主知识产权的抗AIDS新药是一条切实可行的途径。该研究以HIV蛋白酶(PR)为靶标，设计合成的系列化合物，研究HIV-PR的抑制作用及其抗HIV活性，总结了构效关系规律，产生了有应用前景的抗HIV活性新化合物，已申请国家发明专利(No.200510055249.3)。所产生的抗HIV活性化合物通过质谱、核磁(1H谱、13C谱)，元素分析等进行了结构确证，同时对理化性质及质量控制标准进行了初步研究。所产生的新化合物除了在该室进行的酶水平及SIV的筛选中显示HIV抑制活性外，经中国艾滋病药物评价检测中心确证，与AZT相比具有明显的抗HIV活性，(IC50值为0.304?m)且毒性低(LD50值为256mg/kg)，水溶性好，有明显的应用前景。药理毒理研究：药学研究资料包括生产工艺的研究资料，确定化学结构的试验资料齐全，质量研究工作参照研究药品标准草案完成。1.主要从三个方面进行了药理研究活性评价(1)检测AEBL-2对HIV-PR酶水解活性的抑制。建立了简便、快捷的抗HIV药物的酶筛选方法。检测结果AEBL-2有很强的HIV-PR酶抑制功能(与阳性对照品相当)。(2)化合物对SIV诱导宿主细胞形成合胞体的抑制实验 采用SIV-CEM系统，以AZT作为阳性对照，饱和湿度条件下培养5天后，在倒置显微镜下观察和计数感染细胞融合形成的巨大的合胞体细胞，计算出其EC50值为0.455?m。(3)中国人民解放军艾滋病检测确认实验室对AEBL-2的体外抗艾滋病毒的活性检测HIV-1IIIB病毒株，MT4细胞，与AZT相对照，呈现很好的抗艾滋病活性，其IC50值为0.304?m。说明AEBL-2是一个具一定开发价值全新的抗HIV的新化合物。2.毒理研究已完成急性毒性研究对小鼠腹腔注射AEBL-2的LD50值为256mg/kg。慢性毒性及特殊毒理等研究正在进行中。合作前景：由于艾滋病的迅速蔓延，在中国已进入快速增长期，而治疗药物又十分短缺，形势严峻，国家也为抗艾滋病药物的开发、上市制订了特殊倾斜的政策，以加速该类药物的开发。该课题组计划在完成体内活性及长期毒性试验后，将根据抗艾滋病药物的特殊性，及中国对抗艾 滋病药物的特殊审批政策，尽早申请临床前报批，尽快获得有中国自主知识产权的抗艾滋病新药。这个不仅对中国，而且对东南亚国家解决抗艾滋病药物奇缺的燃眉之急都是非常有利的，不但有社会效益，而且定会带来巨大的经济效益。