[00725908]腈水合酶/酰胺酶耦联生物催化生产手性药物中间体(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺

亚胺培南/西司他丁钠是碳青霉烯和青霉烯类抗生素药物市场中销售最好的品种，为临床抗重症感染的首选药物，亚胺培南/西司他丁钠合成工艺复杂，质量要求高，研发难度大，核心技术之一即为关键中间体(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺的高立体选择性手性合成，其光学纯度和生产成本直接决定亚胺培南/西司他丁钠的产品质量和市场竞争力。该研究成果首创了(S)-2,2-二甲基环丙烷甲酰胺腈水合酶、酰胺酶两步酶法生物催化新工艺，与传统化学合成工艺相比，彻底革除了有毒有害溶剂的使用，合成步骤由8步缩短至2步，ee值由97%提高到99%以上。通过双酶耦联生物催化过程强化技术，生物催化时空产率达到21g·L-1·h-1，转化率47%以上(理论值50%)。建立了产物与副产物无效单体大孔树脂吸附分离技术，收率分别达到86%和89%以上。副产物提取工艺与酰氯化反应直接耦合，经消旋、氨解后回用，产物总收率达到72%以上，为国内外最高水平。该研究成果主要技术指标已全面超过国际上生产该中间体技术最为先进的瑞士Lonza公司。