[00705393]具有抗肿瘤等生物活性药物中间体的绿色构建

近年来，肿瘤等重大疾患呈递增趋势，严重威胁人类的健康。然而，相关治疗药物的合成与生产常涉及复杂的化学反应以及高毒性催化剂与化学溶剂，导致步骤繁琐、产率低、“三废”污染严重等问题。该项目以肿瘤等重大疾患治疗药物的活性中间体合成为目标，构建了一系列基于水相反应体系、简单、高效、绿色的合成新方法，制备了多样性取代的吲哚酮、查耳酮、香豆素、螺环三烯酮、有机砜、氨基硫醚等一系列具有抗肿瘤等生物活性的药物中间体，取得了一批原创性科学发现，从中选出的8篇代表性论文报道于Green Chem.、ChemComm.(2篇)、J.Org.Chem.(5篇)等国际专业顶级期刊(均SCI一区)，总影响因子46(均篇5.75)，总被引813次，SCI他引687次(均篇86次)，单篇最高被引188次，并获20多个国家Fellow、院士、杂志主编等国际知名化学家在Chem.Rev.(IF37.4)，Chem.Soc.Rev.(IF34.1)等国际权威刊物的高度正面评价，以及Chemistry World和X-MOL等媒体多次亮点报道；8篇代表性论文均为学科领域ESI全球高被引论文(含3篇ESI热点论文)，负责人因其中ChemComm.2015入选2017年英国皇家化学会“Top1％高被引中国作者"(综合化学)榜单；项目研究工作系统，成果创新性强，并具有重要科学价值和巨大的应用前景，主要内容包括： 1.基于“水相”反应体系，创新性地以活化烯烃双官能化反应，构建了具有抗肿瘤活性的多样性取代吲哚酮和查尔酮类化合物的制备新方法；发展了非金属催化活化烯烃与亚磺酸的芳基磺酰化反应方法，实现了多种砜基取代吲哚酮化合物的合成；基于非金属催化三氟甲基亚磺酸钠与N-芳基丙烯酰胺的自由基加成环化反应，发展了三氟甲基取代吲哚酮化合物新合成方法等；提出了基于“双脱羧”反应策略构建C-C键，构建了查尔酮的合成新途径。 2.独特性地引入活化炔烃双官能化反应，研发了制备多样性取代香豆素和螺环三烯酮类化合物新方法：基于芳基炔酸酯与磺酰肼芳砜化反应发展了碘催化构建砜取代香豆素；开发了芳基炔酸酯与α-酮酸脱羧环化反应，构建了多种酰基取代香豆素；基于非金属介导芳基酰胺和磺酰肼氧化螺芳砜化反应，发展了砜代螺环三烯酮化合物的绿色合成新方法。 3.建立了高效合成氨基硫醚和多类有机砜等药物中间体的新途径：基于分子碘介导硫醇和芳香胺，在无金属、无溶剂偶联反应，实现了芳香胺化合物对位选择性硫醚化构建氨基硫醚化合物的新方法；开发了铜催化烯烃氧化磺酰化反应制备β-羰基砜的方法；基于多种类型烯烃和炔烃的自由基官能化反应，发展了烯基砜、β-碘代烯基砜和β-溴代砜等有机砜医药中间体合成新技术，为抗肿瘤活性有机砜药物的开发提供了新原料。 该项目在已结题的三个国家自然科学基金和山东省"泰山学者"建设工程基金的资助下完成；项目组共发表SCI收录论文131篇(SCI一区87篇，IF5.0以上42篇)，10篇论文为ESI全球高被引论文；申请国家发明专利47项(授权16项)，部分成果尚通过转化获得显著经济效益，负责人由此获中国技术市场最高奖“金桥奖”先进个人和“科学中国人”2016年年度人物提名。