[00703711]抗肺癌新药Crizotinib关键中间体工艺开发

一、立项背景： 氯噁酮是抗肺癌新药Crizotinib的关键中间体。该产品的工艺技术水平将直接影响到抗肺癌新药Crizotinib的产品质量和生产成本。该公司根据国外客户的需求与山东省科学院菏泽分院合作，充分调研相关资料，结合自身的研发优势，对氯噁酮的现有技术优缺点进行综合分析，开发出了一种创新的氯噁酮合成技术。同时该项目获得2019年第八届中国创新创业大赛(山东赛区)生物医药组一等奖。 二、技术创新内容： 该项目技术采用全新合成路线，具有完全知识产权，以廉价易得的糠酸作为新的起始原料，通过酯化反应、氨解扩环步骤，得到的2-氨基-3-羟基吡啶，再经过与三光气合环、采用NCS代替剧毒的氯气作为氯代试剂，一步合成氯代等反应制得氯噁酮。该技术原料廉价易得、反应条件温和、操作简便且工艺绿色环保、污染少、反应收率高，氯化反应副产物还可以回收再利用，成本降低了50％、产品质量好，纯度高，达到99.5％。创新点如下： 1)创新合成技术，起始原料与众不同。该项目技术为创新技术，采用廉价易得的糠酸为起始原料，成本大大降低； 2)该项目在氨解扩环步骤，采用新型催化剂ACB-6，反应压力在1.0-1.8MPa，反应温度在80-130℃，大大提高了氨解扩环收率，得到的2-氨基-3-羟基吡啶产品纯度99.2％以上，成本也降低了一半。 3)该项目工艺过程环合反应步骤，采用用固体三光气替换剧毒的光气，对环境更加友好，生成过程更加安全； 4)该项目工艺采用NCS代替剧毒的氯气作为氯代试剂，在溶剂中于10-120℃反应1-36h，反应副产物还可以回收再利用，大大提高了工艺操作安全性，降低了反应成本，提供了一种能够应用于工业化合成的氯噁酮一步氯代合成法。且最终的氯噁酮纯度达到99.5％以上，高于现有工艺的产品纯度为98.5％；得到客户的高度认可。 该项目合成技术属国内首创，达国际先进水平，已进入工业化生产，并已获得3项国家发明专利授权，具有完全知识产权。 三、所达到的技术水平： 抗肺癌新药Crizotinib关键中间体氯噁酮国内外现有生产技术存在路线繁琐、使用剧毒原材料、成本昂贵、污染性大、产品质量不稳定等缺点。该项目技术为国内首创，通过重新设计反应路线，寻找合适的反应原料等措施，生产成本大大降低，避免了剧毒试剂氯气和光气的使用、生产过程更加安全，缩短了生产周期，产生的废水量大大降低，污染大大减少，且提高了氯噁酮的纯度，新工艺更绿色、更环保、更安全。且该项目产生的技术已申请国家发明专利3项，并获得授权，具有完全知识产权，技术属国内首创，达到国际先进水平。