[00363597]间质干细胞及相关分子的临床基础与转化应用

人类疾病的发生发展涉及组织和细胞损伤，疾病治疗就是对细胞结构与功能异常的干预与损伤修复。修复依赖着细胞增生，也伴随着炎症反应，但过度增生和慢性炎症也能诱发疤痕等形成以及恶性肿瘤的发生，如何有效控制细胞过度增殖和炎症发展是疾病诊疗中亟待解决的难题。组织再生和肿瘤微环境皆有间质干细胞(MSC)的参与，该项目在国自然、省社发与成果转化项目的资助下，从微环境MSC(因子/外泌体/非编码RNAs)这一新角度探索胃癌诊疗的新策略，创新性提出MSC外泌体动态修复皮肤组织损伤的新机制，主要科学发现和创新点如下： 1.胃癌微环境MSC(GC-MSC)协同其他微环境细胞促胃癌发生发展：首先从胃癌组织中发现胃癌微环境重要细胞-胃癌间质干细胞(GC-MSC)以及癌旁MSC(GCN-MSC)，这为实体瘤组织中存在MSC提供了直接证据。发现GC-MSC及骨髓MSC分泌的外泌体促胃癌进展，阐明GC-MSC通过IL6-STAT3信号通路调节中性粒细胞趋化、存活和活化，且活化的中性粒细胞诱导GCN-MSC向肿瘤成纤维细胞分化，首次揭示GC-MSC与中性粒细胞双向调节共促胃癌进展。 2.胃癌微环境MSC(GC-MSC)及相关分子与实验诊断应用：通过miRNA芯片筛选GC-MSC和GCN-MSC、胃癌和癌旁组织的差异miRNAs表达谱，揭示miR-221、miR-222、miR-214等在GC-MSC和胃癌组织中高表达，GC-MSC分泌的外泌体携带miR-221促胃癌进展。率先发现干细胞因子SALL4参与胃癌进程与转移，是胃癌治疗新靶标；首次建立了SALL4、miR-17-5p/20a、miR-221等检测方法，在胃癌诊断中显示出较高的诊断灵敏度和特异性，是胃癌诊断及淋巴结转移的新指标。这些成果为胃癌精准诊疗提供了新思路和新靶点。 3.MSC外泌体调控皮肤组织损伤修复的作用机制与转化：首先建立了MSC培养上清来源外泌体的分离纯化技术并获国家发明专利授权；发现了MSC外泌体富含大量MSC源活性蛋白，能传递Wnt4蛋白活化β-catenin信号通路促受损区域血管再生，加速烧烫伤皮肤创面愈合；首次阐明修复后期，MSC外泌体携运14-3-3ζ蛋白抑制皮肤组织过度增殖和疤痕形成，创新性提出MSC外泌体修复组织损伤的“油门”和“刹车”效应机制。 该项目发表论文100余篇，其中SCI收录论文57篇，高被引论文3篇，总被引频次2700次，总他引2113次。8篇代表性论文发表在Oncogene、Stem Cells等SCI期刊上，总影响因子49.8；被Nat Rev Drug Discov，J Clin Inves等SCI杂志他引457次，其中2篇论文他引超100次。授权国家专利2项，获全国大学生“挑战杯”特/一等奖各1项，获省优博、优硕学位论文6篇，获江苏高校优秀科技创新团队称号。部分成果被纳入教材、专著与指南。