[00220182]噻吩乙胺合成工艺

　　噻吩乙胺合成工艺简介

　　一．概述

　　2-噻吩乙胺是制备[3.2]吡啶类化合物的关键中间体，可用于多种药物合成。例如盐酸噻氯吡啶。该药物临床上用于与血小板及血栓有关的心、脑血管疾病。是法国Sanofi公司开发的血小板聚集抑制剂。我国于1988年批准进口，商品名为“抵克利得”（Ticlid）。由于该药品的临床效果显著，国内需求量逐年上升。自1988年国内厂家试图开发生产。试制成功的路线是以噻吩乙胺为原料制得主环5.5.6.7-四氢噻吩并[3.2-C]吡啶,继而与2-氯苄缩合后成盐。该路线在合成路线上较易解决。但原料噻吩乙胺的来源不广。文献报道的收率均较低,使该路线失去了工业价值。

　　目前生产噻吩乙胺的工艺有三种：（1）是以DMF和噻吩在三氯氧磷存在下制得2-噻吩甲醛。用氯乙酸异丙酯与2-噻吩甲醛发生Darzens反应得到2-噻吩乙醛。2-噻吩乙醛与盐酸羟胺反应得到2-噻吩乙醛肟，再经金属钠还原得到噻吩乙胺。该工艺的文献值总收率为15.25%，可见该工艺合成路线长，反应收率低，工业化价值不高。（2）是用噻吩与DMF在PoCl3存在下制备2-噻吩甲醛，再与硝基甲烷作用生成2-硝基乙烯基噻吩，再经KBH4还原得到2-噻吩乙胺，该工艺的总收率为66%，该工艺合成步骤少，收率较高，但操作十分繁琐。（3）是用2-（2’-噻吩）溴用醇/氨处理得到2-噻吩乙胺，这种工艺虽然简单，但原料不易得到。

　　我们通过查阅大量资料，考虑到第二条工艺路线简单，只是操作复杂一些，通过相应的改造，得到了如下合成路线：

　　该工艺的优点是：合成工艺简单、操作方便、原料易得、产品收率高（63%）、反应时间短（相对于以上工艺）、产品纯度高。

　　（一）产品简介

　　按本技术生产的噻吩乙胺产品规格与性状

　　外观：淡黄色液体，噻吩乙胺含量>99%，比重：1.65，沸点：115—130℃/20 mmHg, 在空气中易氧化。

　　（二）市场现状与预测

　　在国际市场上，2-噻吩乙胺是制备与心、脑血管疾病有关的药物的关键中间体，如脑血栓、心脏病、脑溢血、血小板抑制剂等。心血管疾病是目前的常见病和多发病，美国每年进口2-噻吩乙胺2000T。我国目前还没有生产2-噻吩乙胺的企业，自1988年我国批准进口“抵克利得”以来，国内的需求量日益增大。进口量以逐年会增加，故国际市场和国内市场容量大，估计在今后的十年需求量会进一步增大。

　　此产品的主要原料为噻吩和三氯氧磷及硝基甲烷，这些除噻吩部分进口外，其余原料较易得到。

　　（三）主要经济指标

　　1．生产规模：合成2-噻吩乙胺产量300T/Y

　　2．原材料消耗：

　　3．能源消耗

　　电：40万度/Y 40万元/Y

　　4．设备、土建等固定资产投资 60万元/Y

　　5．流动资金 7000万元/Y

　　6．生产总成本 7000万元/Y

　　7．总产值 16500万元/Y

　　8．总利润 不少于8000万元/Y

　　（四）行情分析及技术依据

　　1．国内合成2-噻吩乙胺及原料市场的调研

　　2．国外有关合成2-噻吩乙胺的新技术、新工艺经济评估及市场调研资料

　　3．外贸部门关于国外在我国进口原料的清单

　　4．本工艺生产技术文件

　　二．生产工艺要略

　　（一）生产规模

　　考虑到该产品有较好的工业应用前景，而且综合水、电、汽的供应，本项目认定年生产300吨的年生产规模比较合理，企业可根据流动资金的情况安排生产。

　　（二）工艺流程和生产原理

　　1．2-噻吩乙胺的生产原理

　　

　　2．工艺流程

　　（1）2-噻吩甲醛的生产

　　　

　　（2）硝基乙烯基噻吩的生产

　　

　　（3）噻吩乙胺的生产

　　

　　三．工程设计大纲

　　本项目属于车间或规划，主要考虑生产装置及厂房，其他辅助设施（如供水系统等）给出参考意见。

　　（一）技术与设备

　　本项目应由化学家、工程技术人员与经济师合作完成工业化设计。本设计应使工艺结构更紧密、更实用。本装置系统具有设备（不包括贮存罐、传输设备）10台。列如下：

　　1．甲酰化罐（2000L）（附件、换热器） 1套

　　2．冰解罐（3000L） 1台

　　3．蒸馏釜（2000L） 1台

　　4．缩合罐（2000L）（冰盐水冷冻） 1台

　　5．冰解罐（3000L） 1台

　　6．离心机 1台

　　7．加氢高压釜（10atm以下） 1 台

　　8．蒸馏釜（2000L） 2台

　　9．萃取罐（3000L） 1台

　　（二）公用辅助设施

　　1．给排水工程：

　　供水：本装置对循环水系统要求不高，有自来水即可。自来水可配一个8—10m3水池，配备水泵，另外还需建一个盐水池。

　　排水：因本工艺有废液排出，排放前需加以处理，最好是循环套用。

　　2．供电：本工艺需安装电力装置6台，总设计负荷60千瓦，同步运转负荷20千瓦，本装置应配有配电设备，电源规格380V，50Hz三相，变电不考虑。

　　3．供热和致冷：反应供热可采用电加热或汽加热，如果用汽加热，需配有一台0.5T锅炉，要安装两个致冷系统。

　　4．本工艺未给出辅助生产设备，生产时堆放原料的仓库应防火、防爆、禁高温；另外还要有一个贮存氢气的房间。

　　（三）土建工程

　　1．本工艺所需厂房面积为150m2，另需水泵房、冷冻房50m2。

　　2．因生产中主要原料噻吩易燃、易氧化，故要保持干燥，生产设备应密封，车间需有防火装置及必要的防爆设施和保护措施。

　　（四）总图运输

　　1．因本工艺全布置在一厂房内，总图运输方案及厂区布置暂不需考虑。

　　2．运输量

　　运进：1．噻吩 317吨/年 镀锌铁桶

　　2．三氯氧磷 579吨/年 塑料桶

　　3．DMF 275吨/年 铁桶

　　4．NaOH（固） 100吨/年 铁桶

　　5．硝基甲烷 145吨/年 镀锌铁桶

　　6．甲醇 400吨/年 塑料桶

　　7．苯 100吨/年 塑料桶

　　运出：噻吩乙胺 300吨/年 塑料桶

　　（五）工厂建制

　　1．定编原则

　　本建制只考虑在岗当班人员，未考虑备用人员，工人按三班倒定编。管理人员中有二人分兼会计、出纳、购销等业务，全员33人。

　　四．建厂条件及环境评估（略）

　　五．经济分析

　　（一）投资构成及总投资估算

　　1．本投资估算只考虑车间生产装置及厂房

　　2．编制依据为市场调研结果

　　3．总投资分类

　　类别 设备购置 三废处理 工程安装 公共工程

　　费用 50.00万元 10.00万元 3.00万元 6.00万元

　　类别 不可预测费 技术转让费 总费用

　　费用 2.00万元 20.00万元 91万元

　　说明：

　　（1）设备费用中不含加热设备、致冷设备、泵等传输设备

　　（2）因厂房只有一间需防爆，其他要求不高，可利用闲置厂房，可节约土建投资。

　　（二）产品成本估算

　　1．成本估算说明：

　　本估算中原料价格按市场调查价，动力价按现行的电力收费价。

　　2．工人工资按500元/月，6000元/年估算。

　　3．车间经费包括折旧和大修费，以固定资产原值10%计。

　　4．生产噻吩乙胺的成本及利润估算

　　原料总成本 20.7万元/吨

　　人工费 0.066万元/吨

　　设备折旧费 0.016万元/吨

　　企业管理费(4%) 0.828万元/吨

　　税收(17%) 3.519万元/吨

　　不可预测费 0.01万元/吨

　　生产总成本 25.139万元/吨

　　利润: 55.0000—25.139=29.861万元/吨

　　年利润: 29.861×300=9000万元/年