技术详细介绍
抗精神分裂候选药物THBr-A的研制
经典的抗精神病药物药理特性多为多巴胺D2、D3 受体拮抗剂，以控制阳性症状为主，而对于阴性症状（反应迟钝、活力缺乏）和认知功能障碍无明显改善。近年研究表明，精神分裂症患者脑区功能不平衡，前额叶皮质多巴胺D1 受体功能低下，而皮质下结构多巴胺D2、D3 受体功能亢进，这可能经典抗精神病药物不能有效改善阴性症状的主要原因。因此理想的药物靶点是前额叶D1、5-HT1A 受体部分激动，皮质下D2、D3 受体阻滞。我国科学家发现，四氢原小檗碱化合物（THPBs）具有具有D1 激动-D2 阻滞双重药理作用，它优先激活前额叶皮质的D1 受体，并通过前额叶皮质的Glu 能神经反馈性调节伏隔核靶区的功能；又可选择性抑制腹侧被盖区的D2 受体功能，而不易产生帕金森症（PD）样副作用，对精神分裂症的阳性症状有效，对阴性症状的效果更好。我们前期在对THPBs 进行构效关系研究的基础上，合成了近百个新衍生物，通过分子模拟、受体亲和实验并结合动物实验筛选出了候选化合物乙酰四氢小檗红碱硫酸盐（THBr-A），受体结合实验显示THBr-A 具有拮抗多巴胺D2/D3 受体和激动5-HT1A 受体的功能，在动物模型上显示THBr-A 也具有抗精神分裂症样作用，具有良好的成药性前景。