[01928126]乙磺酸尼达尼布合成工艺（化学药品注册分类 3）

适应症

肺纤维化

项目简介

2014 年 10 月 15 日，美国食品与药品监督管理局 ( FDA) 批准由勃林格殷 格翰制药公司 ( Boehringer Ingelheim)研发的尼达尼布( nintedanib)在美国 上市。该药为胶囊剂，商品名为 Ofev，是一种每日服用两次的激酶抑制剂， 适用于 IPF 的治疗。

尼达尼布于 2014 年 11 月在欧洲批准上市，可联合紫杉醇 (docetaxel) 应用于一线化疗后，治疗出现局部晚期、变种或局部复发的非小细胞肺癌 (NSCLC)中的肺腺癌成年患者。

合成工艺主要创新点

1）对已经报道的两条成熟合成路线进行选择，筛选出了一条反应操作简 单、反应条件相对温和、 安全性、生产周期短、收率较高、适合工业化大生 产的合成路线，即以廉价易得的 4-氯-3-硝基苯甲酸和 N-甲基对硝基苯胺为 原料经过酯化、取代、氢化还原和环合、酰化、克脑文格尔缩合、水解、酰化、 氢化还原和亲核取代、亲核取代、成盐共 10 步反应合成目标产物。

2）通过对合成方法、试剂、反应温度、反应时间及后处理方法等方面进 行了考察优化。在原有路线基础上得到了一条具有更高收率，总收率为 37.1% （原工艺路线收率 26.2%），操作更为简单，生产周期短，高产品纯度（ 99.87%）， 单杂小于 1‰的生产工艺路线，符合工业化生产要求。

3）并对工艺中的关键中间体进行了中试放大验证试验。