[01928124]伊格列净 L-脯氨酸盐合成工艺（化学药品注册分类 3）

适应症

用于治疗Ⅱ型糖尿病，也可与其他多种抗高血糖药（例如二甲双胍、磺酰 脲、DPP-4 抑制剂或α-葡萄糖苷酶抑制剂和吡格列酮）联合使用。

项目简介

lpragliflozinL-Proline (伊格列净 L-脯氨酸盐)是一种新型、强效、高 选择性的 SGLT2 抑制剂，由日本 Astellas 和 Kotobuki 发现的，安斯泰来、 Kotobuki 和默沙东共同开发并于 2014 年 1 月在日本获得新药批准，是日本首 个获批的 SGLT2 抑制剂类药物。近年来多项临床试验表明， lpraglifloz in 不 论是单独使用还是与其他降糖药联合应用，均能降低糖化血红蛋白 (HbAlc)、 空腹血糖(FPG)和体质量。同时，因其不依赖胰岛素分泌的作用机制，发生低 血糖的风险较低，患者安全性和耐受性较好，且具有良好的生物利用度和药代 动力学性状，在临床上具有良好的使用前景。

在美国和欧盟以及其他国家或地区，伊格列净完成了与二甲双胍联合治疗 或单独给药治疗 T2DM 的 II 期临床试验。2018 年 12 月，安斯泰来制药公司和日本 Kotobuki 制药公司在日本获得了 Suglat 用于治疗 T1DM 的批准。在体外 药理研究之后发现，伊格列净可以竞争性地抑制 SGLT2，并且对 SGLT2 的选择 性比 SGLT1 的选择性高 254

1 ）在由化合物 4 合成化合物 5 的步骤中， 大多数路线采用的是 Et3SiH-BF3 ·Et2O 对羟基进行还原，但是该体系存在一定的危险性，BF3 ·Et2O 具有强烈的刺激性和腐蚀性，遇明火易燃烧，高温易分解产生有毒气体，能与 水及水蒸气产生有毒、有腐蚀性的烟雾， 其运输、储存、反应条件及设备要求 高，不利于工业生产。也有采用氯化亚砜先进行氯代， 再用 NaBH4 还原的方法 制备化合物 5，但是氯化亚砜腐蚀性较大，且产生的二氧化硫，HCl 气体易造 成环境污染，增加了废气处理成本，同时反应路线延长，不利于工业化生产。 改用 MeSO3H 的甲醇溶液对羟基甲醚化，可以将第一、第二步合并，在第一步 反应完成后，不进行处理，直接加入甲磺酸的甲醇溶液进行反应，减少了反应 步骤，同时避免使用 Et3SiH-BF3 ·Et2O，提高了生产的安全性。

2）在由化合物 8 合成化合物 9 的步骤中，涉及到脱去甲氧基部分，大多 数路线采用的是 Et3SiH-BF3 ·Et2O，但该体系同样存在上述问题。也有路线 采用的是叔丁基二甲基硅烷-三氟乙酸进行该反应，但叔丁基二甲基硅烷价格 昂贵，成本较高，三氟甲磺酸具有强腐蚀性及危险性，对生产设备要求高，且 易导致乙酰基水解，使产品纯度降低。改用 Et3SiH-AlCl3 体系可以提高安全 性，降低生产成本，提高产品纯度。

3）该路线在由化合物 4 合成化合物 5 的步骤中采用甲磺酸甲醇溶液对羟 基甲醚化处理，避免使用危险性极高的 Et3SiH-BF3 ·Et2O 体系；在脱去甲氧 基的步骤中采用 Et3SiH-AlCl3 体系，以替代 Et3SiH-BF3 ·Et2O 体系，提高了 生产的安全性，且降低了生产成本；采用乙酰基保护-脱甲氧基-脱乙酰基保护 的方式可以提高产品的纯度；且该路线不需要柱色谱分离，可通过重结晶的方 法得到中间体和产物。

4）专利 US2006122126A1 及 US8198464B2 中报导的路线总收率低于 7%， 因用到苄基保护的葡萄糖酸内酯，成本较高，且后处理多用到柱层析方法，不 利于大规模生产；该路线中使用 BCl3 脱苄基需要-78℃超低温，不利于工业生 产。