[01928079]噁唑烷酮类化合物 C-002 和 C-082（化学药品注册分类 1 ）

适应症

耐药性革兰阳性菌感染

项目简介

由于抗生素的长期使用甚至是滥用，细菌耐药性现象日益严重，已经成为

全球面临的严峻挑战。噁唑烷酮类抗菌药物由于其独特的作用机制，且不易诱 导细菌获得耐药，同时与其他抗菌药物不存在交叉耐药现象，仍然是目前临床 上抗耐药菌感染的重要药物。课题组已经得到2 个具有研发前景的噁唑烷酮类 化合物。

化合物 C-002 对金葡菌、MRSA（耐甲氧西林金葡菌）、LRSA（耐利奈唑 胺金葡菌）的 MIC 值均为 0.125μg/mL，对 LREF（耐利奈唑胺粪肠球菌）的 MIC 值为 1μg/mL，优于利奈唑胺 (利奈唑胺对 LRSA 的 MIC 值为 8.0μg/mL， 对LREF 的MIC 值为4.0μg/mL，其他两种菌株的MIC 值为 1.0μg/mL)。在 LRSA 系统感染小鼠模型中，口服 40 mpk（溶媒为 0.5%CMC-Na）BID 给药，小鼠 7 天死亡率为0；口服 10 mpk BID 给药，小鼠 7 天死亡率为 50%；口服 2.5mpk BID 给药，小鼠 7 天死亡率为 100%，化合物 C-002 的 EC50 约为 10mpk。（以 上均为 Day1 给药两次，Day2~7 不给药）。

C-002 对肝微粒体代谢稳定，对主要 CYPs 酶（ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4） 无明显抑制作用（IC50>30μM）。小鼠 10mpk 口服体内暴露量为 29300ng*h/mL ， 体内清除率为 5.9mL/kg/min，生物利用度约为 100%。大鼠 10mpk 口服体内暴 露量为 8580ng*h/mL，体内清除率为 14 mL/kg/min，生物利用度约为 68.1% 。 小鼠单次给药，随着给药剂量提升至 50mpk 与 100mpk，小鼠体内暴露量呈现 线性提升，且未见明显毒副作用。

C-082 对金葡菌、 MRSA 、 LRSA、LREF 的 MIC 值分别为≤ 0.03μg/mL、 0.25μg/mL、≤ 0.03μg/mL、2μg/mL，优于利奈唑胺(对金葡菌、MRSA、LRSA、 LREF 的 MIC 值分别为 2μg/mL, 2μg/mL, 16μg/mL, 8μg/mL)。C-082 具有优异 的肝微粒体代谢稳定性（C-082:Human T1/2=1665min, CLint=0.83mL/min/kg, Rat T1/2=8295min, CLint=0.66mL/min/kg; 利 奈 唑 胺 : HumanT1/2=427min, CLint=3.3mL/min/kg ，Rat T1/2=617min, CLint=4.1mL/min/kg）；对主要 CYPs 酶 （ 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4）无明显抑制作用（IC50>30μM）；且对单胺氧化 酶基本无抑制作用（C-082：MAO-AIC50= 51.3μM，MAO-B IC50= 47.0μM；利 奈唑胺：MAO-A IC50=14.8μM ，MAO-B IC50= 4.3μM），因此降低了产生 5-羟 色胺综合征毒副作用的风险。

C-082 在小鼠 10mpk 口服体内暴露量为 49100ng*h/mL，体内清除率为 3.54mL/kg/min， 生物利用度约为 100%。 大鼠 10mpk 口服体内暴露量为126000ng*h/mL，体内清除率为 0.90 mL/kg/min，生物利用度约为 67.2%。在 LRSA 系统感染小鼠模型中， 口服40 mpk（溶媒为 0.5%CMC-Na）BID 给药， 小鼠 7 天死亡率为0；口服 10 mpk BID 给药，小鼠 7 天死亡率为 87.5%；口 服 2.5mpk BID 给药，小鼠 7 天死亡率为 100%。（以上均为 Day1 给药两次， Day2~7 不给药）。

C-002 在大鼠 10mpk 口服脑组织中药物暴露量为 1674ng*h/mL，优于利奈 唑胺(1428ng*h/mL)。化合物 C-082 在大鼠 10mpk 口服肺组织中药物暴露量为 9815ng*h/mL，优于利奈唑胺(5830ng*h/mL)。

项目知识产权状况

已申请中国发明专利。

生产使用条件

制备条件易于实现产业化。

市场及经济效益预测

利奈唑胺为第一代噁唑烷酮类抗生素，2000 年上市，2015 年达到巅峰值 14.6 亿美元，目前专利已过期。利奈唑胺在我国上市以来， 销售额市场保持增 长趋势，2019 年中国公立医疗机构终端利奈唑胺销售额约为 22.3 亿元，随着 利奈唑胺进入医保支付以及仿制药上市，未来利奈唑胺市场需求（销量）将保 持持续增长趋势。然而， 长期使用抗生素终会产生耐药性，目前市场上尚无针 对利奈唑胺耐药抗生素产品上市。C-002 和 C-082 对耐药性（革兰氏阳性菌包 括利奈唑胺耐药）显示出突出的抗菌活性， 优于利奈唑胺，将为耐药菌感染的 病患者治疗带来希望。

目前进度

目前已完成（ 1 ）体外对金葡菌、MRSA 、LRSA 和 LREFa 等抗菌作用研 究；（2）肝微粒体代谢稳定性、体外 CYP450 酶系抑制作用、血浆蛋白结合作 用以及血浆稳定性研究；（3）体内药代动力学研究；（4）体内抗菌作用研究；

（5 ）大鼠体内组织分布研究；（6）小鼠体内单次给药毒性研究。

合作方式

共同开展临床前研究；或转让该系列化合物的相关专利