[01928078]FLT3/JAK2 双重抑制剂 LF-055（化学药品注册分类 1 ）

适应症

急性髓性白血病、骨髓纤维化等

项目简介

FLT3 的异常激活与多种肿瘤特别是急性髓系白血病（AML）的发生发展 密切相关。高达 45%的AML 患者体内的FLT3 基因发生突变，包括 FLT3-ITD

以及 FLT3-TKD。FLT3-TKD 是 AML 患者二次突变的主要类型，成为引起 FLT3 抑制剂临床获得性耐药的主要原因。目前上市的小分子 FLT3 抑制剂主要是抑 制 FLT3-wt(野生型)及 FLT3-ITD 突变型，对 FLT3-TKD 突变型的抑制作用较 弱。

FLT3 和 JAK2 具有协同作用，在携带 FLT3-ITD 突变的AML 细胞中，JAK2 信号的负调节水平相应降低，使 FLT3-ITD 突变更易激活下游的 STAT5 信号通 路，从而促进了 AML 细胞异常增殖。FLT3/JAK2 双靶点抑制剂可以同时抑制 FLT3 和 JAK2，协同下调 p-STAT5 的含量，更有效控制恶性血液肿瘤特别是 AML 的发展进程，有望解决因旁路激活而产生的 FLT3 适应性耐药问题，具 有广阔的临床应用前景。

LF-055 是本课题组自行研发的新型小分子 FLT3/JAK2 双重抑制剂。 LF-055 不仅抑制野生型 FLT3 和 JAK2 激酶，对突变型 FLT3 和 JAK2 具有显 著的抑制作用，（ JAK2：IC50=2.0nM；JAK2 [V617F] ：IC50=5.8nM；FLT3 ： IC50=0.51nM；FLT3[ITD]：IC50=0.36nM; FLT3[D835Y]：IC50=2.95nM），并且 对 JAK3 具有高度选择性（JAK3：IC50=104.4nM）。LF-055 对多种野生型肿瘤 细胞具有显著的增殖抑制活性与选择性（人髓性单核细胞白血病细胞 MV-4-11，IC50=9.4 nM；人红白细胞白血病细胞 HEL，IC50=1.1μM；人多发性 骨髓瘤外周血 B 淋巴细胞 RPMI-8226，IC50=0.79μM；人骨髓瘤细胞 NCI-H929， IC50=0.74μM；人结肠癌细胞 HCT-116 ，IC50=2.5μM；人前列腺癌细胞 PC-3 ， IC50=3.3μM ）； 且 对 携 带 FLT3 突 变 的 细 胞 抑 制 活 性 显 著 （ Ba/F3-FLT3-ITD-D835Y ， IC50=0.099μM ； Ba/F3-FLT3-ITD-F691L ， IC50=0.042μM）。通过流式细胞术测试了其在 2.5~10nM 浓度下对MV4-11 细胞 诱导凋亡的影响 LF-055 可以有效诱导 MV4-11 的凋亡，且呈浓度依赖性。

已完成初步成药性评价：在 HLMs 中，LF-055 显示出中等的代谢稳定性; 大鼠体内 10 mpk 口服暴露量为 522 ng*h/mL，体内清除率为 71.2 mL/kg/min， 生物利用度为 25.2%。随着给药剂量提升至 50 mpk 、150 mpk 与 500 mpk，大 鼠体内暴露量呈现线性提升，且未见明显毒副作用。

项目知识产权状况

已申请中国发明专利 1 项，PCT 申请 1 项。

生产使用条件

制备条件易于实现产业化生产。

AML 疾病进展迅速，易复发，化疗不耐受的老年患者中位数生存期仅为 5~10 个月。FLT3 与多种造血系统恶性肿瘤有关，约在大于 70%的 AML、急 性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性髓系白血病(CML)中过度表达。约30%的 AML 患者携带 FLT3 突变基因，主要包括 FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变，分别发生 在约 20-25%和7-10%的AML 患者中。FLT3-TKD 突变常发生在活化环上，主 要包含 D835Y、D835H 和 I836 缺失突变。FLT3 抑制剂极大地改善了 AML 患 者的生存和预后，但普遍出现一定不良反应和复发可能性，主要原因是 FLT3 的突变以及旁路激活。AML 是复杂的多基因驱动疾病，单独使用 FLT3 抑制 剂往往很难避免因突变或旁路激活引起的耐药等问题。FLT3/JAK2 抑制剂不 仅有望解决耐药问题，而且避免因联合用药导致的副作用大、剂量不易控制、 易产生药物-药物相互作用等问题，从而更有效控制 AML 的发展进程。

目前进度

按照国家《药品注册管理办法》对化学药品 1 类新药的要求，对具有治疗 恶性血液肿瘤的候选化合物 LF-055 正在进行系统、规范的临床前早期评价。

目前已完成（ 1 ）合成工艺、结构确证、初步质量标准研究；（2）体外激 酶(FLT3 及其突变体, JAK1, JAK2 及其突变体, JAK3 等)及激酶选择性研究；

（ 3 ） 体 外 血 液 瘤 细 胞 MV-4-11, HEL, RPMI-8226, NCI-H929, Ba/F3-FLT3-ITD-D835Y, Ba/F3-FLT3- ITD-F691L，实体瘤细胞HCT-116 和PC-3 的抗增殖活性研究；（4）肝微粒体代谢稳定性、体外 CYP450 酶系抑制作用；

（5）大鼠体内初步药代动力学研究；（6）初步作用机制研究；上述研究表明 LF-055 具有良好的成药性特征。目前正在开展 MV-4-11 裸鼠移植瘤模型研究 以及深入的药代动力学评价。

合作方式

共同开展临床前研究；或转让该系列化合物的相关专利。