[01928077]肠道限制性和高选择性 JAK1 抑制剂 LF-255（化学药品注册分类 1 ）

适应症

葡萄膜炎、葡萄膜炎继发黄斑水肿以及炎症性肠病。

项目简介

葡萄膜炎是眼科常见疾病，可引起一些严重并发症和后遗症，是主要的致 盲原因之一；葡萄膜炎继发黄斑水肿（UME）是导致葡萄膜炎患者视力丧失 的主要原因。此两种疾病的主要治疗药物包括传统激素与免疫抑制剂， 但长期 用药副作用极大，且难以根治，复发率高达 43%。炎症性肠病（IBD）包括克 罗恩病和溃疡性结肠炎，是由参与促炎、抗炎过程的分子表达失调所引发的肠 道慢性免疫性疾病。常用治疗药物包括免疫调节剂和生物制剂， 目前仍存在部 分患者对上述药物不耐受、反应差的情况，因此需要更有效、更安全的药物。 JAK-STAT 信号通路几乎参与了所有的免疫调节过程，各类细胞因子如 IL-1 、 IL-6 、IL-17 、IFN-gamma 等均通过 JAK/STAT 通路传导信号。JAK1 抑制剂可 以治疗炎症性疾病，包括葡萄膜炎、葡萄膜炎继发黄斑水肿以及炎症性肠病。

课题组发现的侯选药物分子 LF-255 是一类高选择性 JAK1 抑制剂，安全 性良好，可通过滴眼给药的方式治疗葡萄膜炎及其继发黄斑水肿，大幅提升患 者的依从性以及药物可及性。此外，LF-255 还具有优异的药代动力学性质， 可实现肠道限制性给药，具有治疗炎症性肠病的潜力。

LF-255 能够显著抑制JAK1 激酶（JAK1 IC50 < 0.5nM），同时对JAK2、JAK3 和 TYK2 展现出优异的选择性（JAK2 IC50=186nM；JAK3 IC50>10000nM; TYK2 IC50 = 509nM），能够抑制 HEK-Blue 细胞中 IL-6/STAT3 磷酸化（HEK-Blue IL-6 cell IC50=89.8 nM），显著优于阳性对照药非戈替尼（JAK1 IC50=959.9 nM；JAK2 IC50 = 2021nM；JAK3 IC50>10000nM; TYK2 IC50 = 8175nM；HEK-Blue IL-6 cell IC50=2356.4 nM）。LF-255 的高选择性可以避免对 JAK2/JAK3 抑制导致的诸如 严重感染、血栓、造血和骨髓分化障碍等副作用。

LF-255 对 CYP450 各亚型（ 1A2 、2C9 、2C19 、2D6 、3A4）无明显抑制 作用（IC50>10μM），药物相互作用风险低；其肝微粒体代谢稳定，大鼠 1mpk 静注后 T1/2=1.57h ，5mpk 口服后血药浓度低于 1 ng/mL，表明口服后 LF-255 难以进入血液循环，减少了系统副作用的发生率。该化合物的药代动力学性质 适合作为眼药和肠道限制性给药，大幅度降低后续开发的风险。

项目知识产权状况

化合物专利正在申请中。

生产使用条件

制备条件易于实现产业化。

市场及经济效益预测

葡萄膜炎是眼科常见的疾病，近 10~15%的患者失明与葡萄膜炎相关。葡 萄膜炎发病机理复杂，80%以上的葡萄膜炎与自身免疫性疾病相关，称为非感 染性葡萄膜炎，例如白塞病、强直性脊柱炎、银屑病、幼儿特发性关节炎的葡 萄膜炎诱发率分别高达 80%、30%、20%与 15%。黄斑水肿是一种严重威胁视 功能的常见眼底表现，全球 41%的视力障碍以及 29%的失明与黄斑水肿有关。

IBD 包含溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等。近年来， IBD 患病 人数在全球范围内持续增长，患病率在全球范围内处于较高水平。我国 IBD 的患病率也在逐年提升，预计2025 年将达到150 万人。针对IBD 的选择性JAK1 抑制剂疗效确认，LF-255 因高选择性、肠道限制性大幅度增加了安全性，具 有广阔的应用前景。

目前进度

按照国家《药品注册管理办法》对化学药品 1 类新药的要求，对 LF-255 正在进行系统、规范的临床前早期评价。

目前已完成（ 1 ）合成工艺、结构确证；（2 ）体外激酶（JAK1 ，JAK2 ， JAK3，TYK2）选择性研究；（3）肝微粒体代谢稳定性、体外 CYP450 酶系抑 制作用、血浆蛋白结合作用、血浆中的稳定性研究；（4）渗透性和溶解度测试；

（5）大鼠体内药代动力学研究；正在开展（6）人 T 细胞内IL-6 诱导的 STAT3 磷酸化水平测试（7）大鼠体内组织分布研究；（8 ）体内药效学研究。

合作方式

共同开展临床前研究；或转让该系列化合物的相关专利。