[01826561]缺血性脑损伤的防治新策略

该项目以机体对缺血损伤存在的自身防御机制“缺血/缺氧预适应”为基础，寻找合适的药物有效诱导机体自身的防御反应，探讨防治缺血性脑损伤的防治新策略。研究视角新颖，效果明显，在理论上取得了很大突破，更为临床治疗提供了新思路。该项目的主要成果和创新性包括以下这几个方面： (一)阐明特定的中药活性成份可模拟缺血预适应对脑组织发挥药理性预适应作用。虽然缺血/缺氧预适应的效果很肯定，但由于安全伦理等原因无法在临床上应用，课题组从缺氧预适应的中心环节-缺氧诱导因子-1(HIF-1)入手，探讨了传统名药银杏内酯、刺五加皂苷及其他中药成分能否模拟缺血或缺氧预适应产生神经保护作用。研究发现，银杏内酯和刺五加皂苷可增强HIF-1的转录活性，从而使EPO表达增加，启动预适应信号系统，其机制与缺血/缺氧预适应相似，对脑组织发挥药理性预适应作用。 (二)明确银杏内酯可同时对神经元和胶质细胞发挥保护作用并促进它们之间的联系。缺血预适应的星形胶质细胞对神经元具有保护作用，但是怎样才能诱导这种效应的发生呢？课题组发现银杏内酯除了作用于神经元外，还能诱导星形胶质细胞的活化，从而对星形胶质细胞自身或者通过其对神经元进一步发挥抗凋亡作用。工作的创新处在于：从理论上证明了可以通过药物诱导的人为方法启动细胞内的预适应信号系统及预适应网络来预防缺血性脑损伤的发生。 (三)阐明藁本内酯可多方位抵抗由缺血引起的脑损伤及其机制。发现藁本内酯可明显降低局灶性缺血引起的脑梗死体积，改善神经功能。其机制主要是通过提高与预适应相关的EPO的表达；抑制凋亡相关基因RTP801的水平有关；藁本内酯还可促进Nrf2核转位激活靶基因的转录发挥抗氧化应激作用。藁本内酯除了对局灶性脑缺血损伤具有抵抗作用外，还可防治临床常见的低灌注性脑缺血损伤，对认知障碍具有预防作用。由此可见，藁本内酯对缺血脑组织具有强效的保护作用，其作用机制涉及多条信号途径；对局灶性和低灌注性两种形式的脑缺血损伤均具有防治作用。 (四)发现热处理也可诱导预适应的产生并且与药物预适应具有协同作用值得注意的是：发现热刺激也能激活星形胶质细胞HIF-1的转录活性，使EPO表达升高发挥预适应作用；此外，热刺激还能增强银杏内酯对星形胶质细胞的抗缺血作用，即热处理和药物预适应具有协同保护作用。由此可见，预适应不但能被药物诱导，还可被环境因素比如温度来诱导，这极大地拓宽了应用预适应的方法和手段，丰富和发展了预适应理论。 综上所述，围绕缺血时大脑自身的防御机制，发现了新的与缺血抵抗直接相关的药物靶点和值得进一步开发的系列药物，在此基础上对缺血性脑损伤的防治提出新的观点和策略，为开发应用缺血/缺氧预适应理论奠定了实验基础，该工作在国内外脑缺血缺氧研究领域具有领先性和创新性。已培养研究生10多名，发表SCI收录论文20余篇，总他引次数达180次，具有较高的现实意义和推广价值。