[01812911]新型碳青霉烯类抗生素多立培南及粉针的研究和开发

本项目属于医药领域,是对注碳青霉烯类抗生素多立培南及粉针进行研究与开发。 该项目2010年立题研究,为化药3.1类新药,2013年获得临床批文。 本项目主要技术指标： （1）多立培南为填补国内空白的新药,是专利即将到期的大品种药物。 多立培南目前国内无药品生产企业获准生产多立培南原料及其制剂,也尚未批准进口使用,为填补国内空白的新药。同时该新药为专利即将到期的大品种,属于国内首仿的新药,主要用于治疗复杂性尿路感染和呼吸道感染等深度感染,该品种的适应症属于国家重点支持的耐药性病原菌感染的十大疾病之一,发病率高,临床用药量大。 该项目已申报国家药监局,并第三家获得临床批件。 （2）创新的多立培南合成工艺,适宜工业化生产。 ①全新的氢化生产工艺 原料生产工艺中脱保护采用加氢还原法,创造性地采用一种缓冲溶液和有机溶剂的两相反应体系,中间体Ⅱ在有机溶剂中氢化脱保护后,得到的多立培南立刻被萃取到缓冲液中,脱掉的保护基溶于有机相中,解决了产品和保护基在一起发粘,无法完全提纯的问题,纯度达到97%以上,操作简便,条件温和。 ②掌握多立培南中间体的纯化方法的关键技术。 原研文献采用甲苯浓缩得到油状物的中间体Ⅱ,纯度只有80%;我们创新性的通过在中间体Ⅱ的乙酸乙酯溶液中,加入甲醇,室温搅拌结晶,得到中间体Ⅱ的甲醇溶剂化合物,为结晶品,易保存,纯度达到95%以上,稳定性好,适宜工业化生产。 ③高效环保的结晶纯化工艺得到新晶型 本项目在多立培南新晶型研究中,对结晶溶剂、结晶温度和结晶时间对结晶、晶型形成的影响因素进行了重点研究,经多次试验,创制了经低温程控新工艺制备多立培南新的专利晶型。 ④采用新型试剂解决培南类重金属、炽灼残渣超标的难题 改进了后处理方法,在精制过程中添加一种新型试剂,从根本上解决重金属、炙灼残渣超标这一问题,产品产品钯含量远低于1ppm,质量达到甚至优于国外样品。 （3）原料药及粉针剂质量达到或超过原研产品。 通过工艺优化,制得多立培南原料成品,纯度99.8%以上,单个杂质小于0.1%,可能含有的各种杂质,包括工艺杂质、降解杂质和聚合物等,在数量和限度等方面上均相当或低于原研产品。 通过处方筛选和制备工艺优化,选用无菌分装工艺制备本品粉针剂,生产过程简单、方便,生产成本低,制得的产品质量与原研产品一致,上市后可完全替代价格高昂的国外产品。 （4）质量研究：采用HPLC法对原料药鉴别、有关物质、含量进行了控制,并采用气相色谱法对原料药的溶剂残留进行了限度控制,采用凝胶色谱法对聚合物进行了控制。同时对结晶性、酸度、溶液的澄清度与颜色、水分、炽灼残渣、重金属、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌等进行了控制。