[01756435]他克莫司纳米混悬滴眼液的研究与开发

本项目是山东省2016年重点研发计划（第二批）项目,项目编号2016GSF201178,起止时间由2016年7月始至2018年6月结束。本项目由山东省药学科学院完成。 纳米混悬液是以表面活性剂或高分子聚合物为稳定剂,将药物颗粒分散在水中,通过自组装技术或者破碎技术制备的一种亚微胶体分散系。与传统意义上的基质骨架型纳米体系相比,纳米混悬液不需要载体材料,通过表面活性剂的稳定作用,将纳米级药物粒子分散在水中形成稳定的体系。纳米混悬液有以下的优势：载药量高、粒径小、比表面积大,与生物膜有较强的粘附、渗透作用,不易被清除,能够提高难溶性药物的生物利用度。 他克莫司是一种大环内酯类新型免疫抑制剂,属钙调蛋白磷酸酶抑制剂,其免疫抑制作用机制与环孢素A相似,但抑制T细胞的作用是环孢素A的10～100倍。他克莫司在临床上广泛应用于器官移植的抗排斥反应和治疗自身免疫系统疾病,在眼科领域已用于角膜移植术后与免疫相关眼病的治疗。2008年千寿制药开发的0.1%他克莫司滴眼液在日本获批上市,用于治疗春季卡他性结膜炎。他克莫司几乎不溶于水,为了提高患者用药顺应性和提高生物利用度,他克莫司滴眼液中的他克莫司以纳米微粒状态存在,平均粒径在0.4～0.7μm范围内。 本项目对他克莫司纳米混悬滴眼液处方及制备工艺进行详细研究,旨在确定一种制备粒度合适的无菌他克莫司纳米混悬液的制备工艺并实现其放大生产,解决该技术由实验室向中试放大转化的难题,为进一步产业化奠定基础。 本项目首先通过试验确定采用反溶剂重结晶法进行他克莫司纳米微粒的制备,并结合滴眼液处方对制备用溶剂浓度、比例及具体工艺及工艺参数进行筛选优化,确定了适合工业化生产的他克莫司纳米微粒制备工艺;然后参考原研产品确定滴眼剂处方,根据滴眼液研发要求对制剂原辅料相容性、无菌制备工艺等进行研究,最终确定了他克莫司纳米混悬滴眼液的处方工艺。获得了与原研制剂质量相当的自制产品 ,并顺利进行了3批他克莫司纳米混悬滴眼液的中试放大（100L/批）;制备的他克莫司纳米混悬滴眼液质量稳定,加速试验和长期试验考察各项指标符合要求。期间制定产品质量标准1项,获得发明专利1项。 本项目的关键技术与创新点在于： 1. 国内首次研制他克莫司纳米混悬滴眼液 本研究采用溶剂-反溶剂法制备他克莫司纳米微粒悬液,然后通过离心沉淀法去除有机溶剂,加入稳定剂、pH调节剂、防腐剂、渗透压调节剂等制成平均粒度小于300nm的并可保持稳定贮存的纳米混悬滴眼液。纳米级的粒度可以提高药物释放速度、降低给药剂量,减轻毒副作用,减少刺激性,提高患者依从性。纳米体系的稳定性是相关产品开发的关键性因素,本研究通过选择合适的稳定体系和连续性的制备工艺,保证了产品的再分散性、沉降体积比和粒度的稳定性等关键性指标的稳定可控。 2. 国内首次实现纳米混悬滴眼液的工业化规模生产 纳米给药系统研发的另一个难点是产品的工业化生产,现有的研究无法同时保证粒度达到纳米级并且有机溶剂无残留,无法真正应用于临床。本研究开发的工艺将纳米微粒的制备与有机溶剂的去除连续进行,在保证有机溶剂残留合格的前提下,保证纳米级微粒的粒度不变,中试规模达到100L,并且能够实现工业化生产。本研究按照药品注册的相关要求,进行相关的临床前研究,并制定质量控制标准。研究结果将实现可工业化生产,产品质量稳定可控,工艺重现性和产品稳定性达到注册法规的要求,最终应用于临床。