[01701646]基于P-selectin功能拮抗的柴胡多糖核心糖链基序的纯化及新型糖类抗炎药物开发

本课题“基于P-selectin功能拮抗的柴胡多糖核心糖链基序的纯化及新型糖类抗炎药物开发”是吉林省科技厅科技攻关计划重点科技攻关项目,合同编号：20140204039YY,起止年月：2014.01～2016.12,由北华大学负责项目的全部工作。非感染性炎症疾病一直严重危害着人类健康,如何有效确定治疗炎症相关疾病的药物作用靶点,并进行相应的药物筛选和研发,对于提高人民群众健康生活质量有着重要的意义。今年来的大量研究表明P-选择素是参与炎症反应的重要粘附分子,阻断炎症部位内皮细胞表达的P-选择素与其白细胞表面表达的生理配体PSGL-1的相互作用,可以有效缓解炎症反应的发生、发展,因而P-selectin有望成为炎症治疗的新靶点。本课题组着眼于从中药中筛选无毒、高亲和力的P-选择素多糖配体,用于研发抗炎药物具有广阔的应用前景和极高的社会效益。课题组研究发现柴胡活性多糖组分BCPS-2具有显著的抗炎活性,并可阻断P-选择素介导的白细胞粘附作用。在此基础上,本研究建立了可控性水解工艺对BCPS-2进行可控性降解,并利用亲和层析技术纯化制备能够与P-selectin具有高度亲和力的BCPS-2核心糖链基序,采用经典化学分析手段和先进仪器分析技术精细解析BCPS-2核心糖链基序的化学结构。同时,利用位点特异性分子修饰技术对BCPS-2的C-6羟基进行硫酸根基团取代修饰,得到产物BCPS-2s。通过体内外实验模型,确证BCPS-2核心糖链基序（BCPS-cm）和硫酸化多糖BCPS-2s的抗炎效果以及对P-selectin的拮抗作用,并鉴定BCPS-cm和BCPS-2s与P-selectin互作的蛋白质结构域信息,阐明糖类配基与P-selectin相互作用的分子机制以及结构基础。为有效确定治疗炎症的药物作用新靶点,筛选具有高效抗炎作用的多糖类先导化合物,以及研制高效、安全和具有自主知识产权的柴胡多糖抗炎药物奠定理论基础,同时也为中药柴胡资源的合理开发与利用提供科学依据。依托本项目发表SCI收录论文8篇,申报国家发明专利1项。目前本课题组已经完全掌握柴胡关键结构基序纯化的工艺路线,正在进行大规模制备,并进一步开展给药途径及药物剂型的研发工作。