[01589467]手性药物药代动力学评价技术体系的建立与应用

本项目以申报单位通过国家GLP认证的新药评价中心为基础,以国际、国内临床前新药研发相关技术指导原则为依据,以建立手性药物药代动力学评价技术体系为目的,通过优势资源配置,整合集成与自主创新,逐步建立和完善手性药物药代动力学评价技术体系,提高我国手性药物药代动力学评价技术服务能力和水平。主要建设如下： （1）建立了适用于手性药物药代动力学评价的拆分检测技术体系,并应用于手性药物临床前药代动力学研究,包括：①HPLC手性药物拆分检测（CDR、CMPA、CSP）技术;②GC手性药物拆分检测技术;③HPLC-MS、GC-MS手性药物拆分检测技术。通过方法学验证,确立技术体系的适用性和科学性,用于手性药物临床前药代动力学研究。 （2）建立了GLP管理下的手性药物临床前体外药代动力学评价技术体系：体外药代部分主要研究手性药物能否被各种属肝药酶代谢,鉴定其主要代谢途径及代谢产物,研究手性药物对肝药酶CYP450是否存在酶诱导及抑制作用等。 （3）建立了GLP管理下的手性药物临床前体内药代动力学评价技术体系：体内药代部分主要阐明手性药物在动物体内吸收、分布、代谢、排泄过程以及与两个对映体的差异,同时证明两对映体之间是否存在体内相互转化。 （4）建立了系统的手性药物及其代谢产物体内外药代动力学的实施方法,包括手性药物在肝微粒体中的代谢稳定性评价方法、代谢途径及产物鉴定方法等以及实验动物选择、采样点确定、生物样本的前处理、检测方法验证、药代参数统计等。 该项目整合完善了各类异构体拆分检测技术,利用双三元液相二维柱切换技术及质谱联用同时解决了手性原形药与多个代谢物的同分异构体同时快速高效检测的技术难点,对各类分析技术形成规范性的技术标准,成功建立GLP管理下的手性药物临床前体内体外药代动力学评价技术体系,填补了目前手性药物立体选择性药物动力学研究的空白,对于未来大量手性药物的开发提供了有力支持。 本项目建立了科学、合理、规范的手性药物药代动力学评价技术体系,项目单位可应用本技术体系,全面开展临床前手性药物药代动力学评价,主要包括体外药代研究和体内药代研究。体外药代部分主要包括在不同种属肝微粒体代谢稳定性、代谢途径及产物鉴定研究及不同种属血浆蛋白结合率研究等;体内药代动力学研究主要阐明手性药物体内吸收分布代谢排泄过程以及与两个对映体的差异,同时证明对映体之间是否存在体内相互转化。该体系可面向国内外提供手性药物药代动力学评价服务。同时可以作为全省专业技术人才的培训基地及研究生和本科生的培养实习基地,为专业技术人才、研究生和本科生提供实习岗位。