技术详细介绍
骨关节炎(Osteoarthris，OA)是一种退行性关节疾病，为关节软骨发生退行性病变，主要表现为关节软骨代谢异常和关节骨结构损坏，严重时导致功能丧失。骨关节炎的发生与年龄有着密切的关系，年龄低于45岁的发病率为2-3％，45-64岁的为24.5-30％，65岁以上的老年人中，70％有OA症状，是最常见的关节病变[1]。
关节软骨由软骨细胞、水、蛋白聚糖和II型胶原组成。蛋白聚糖是软骨细胞产生的大分子量物质，是软骨基质最重要的组成成分，充斥于由胶原纤维构成的网状结构中，维持软骨的硬度、弹性、光滑以及抵抗机械性创击和压力。蛋白聚糖是由聚氨基葡萄糖(GAGs)、硫酸软骨素和硫酸角质素所组成的蛋白聚合物联接在透明质酸长链上而构成。OA发生时，软骨基质蛋白聚糖生物合成和分解异常，炎症介质如白介素1和肿瘤坏死因子增加，滑液和软骨细胞中的金属蛋白酶、胶原酶和前列腺素等增加，破坏胶原和蛋白多糖，导致关节软骨局部软化、磨损及结构破坏[1]。破骨细胞是关节破坏这种病理性骨吸收的主要执行者，IL-1β是一种很强的骨吸收刺激剂，不仅可以刺激破骨细胞增殖、分化，还可以活化破骨细胞，抑制破骨细胞的凋亡[2]。
随着世界老龄化人口的增加，OA的发病率也呈逐年上升趋势。在我国，中医药治疗OA有几千年的临床实践史，具有独特的经验与优势，近年来不断有中药新药投入临床，但其效能仍有待更多证据的支持。西医治疗OA的药物主要可分为控制症状药、改善病情药[3]。控制症状的传统治疗OA的药物主要是抗炎止痛药，包括对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和阿片类。这类药物的长期应用可引起严重的消化性溃疡和肾脏损害等不良反应[4]。控制症状类药物只能解除OA症状，不能改变其病变发展。为此，多年来人们都在探索控制OA发展的改变病情药物。常用药物包括：硫酸氨基葡萄糖（glucosamine sulfate，GS）、双醋瑞因。GS 被认为是第一个改变 OA 病情的药物或慢作用药，GS 对 OA 的作用机制可能与刺激软骨蛋白聚糖生物合成，减少分解代谢酶活性(如基质金属蛋白酶)，逆转白细胞介素对软骨代谢的不良影响，及降低超氧化基团的产生有关，以及GS可增加软骨特异性Ⅱ型胶原合成。双醋瑞因通过抑制 IL-1β和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用，改善OA病程，用于治疗OA，并被列入治疗OA的慢作用药。在以上列举的药物中，维生素和硫酸氨基葡萄糖可作为基本而长期使用的药物。双瑞醋因可在治疗初期与GS并用或单用。抗炎止痛药依患者关节疼痛或肿胀等表现而随时短期应用。
蒽醌类药物双醋瑞因属于新一代改善病情用抗风湿药或慢作用抗风湿药，其活性代谢产物大黄酸可抑制炎性因子白介素IL-1β的生成，可发挥抗炎、镇痛作用，同时刺激软骨基质物质的形成，促进软骨修复，减少关节软骨的损害，重塑关节结构，减缓髋关节骨性关节炎患者的关节间隙狭窄的进程，可延缓骨关节炎的影像学进展，亦可明显改善骨关节炎患者的症状。由于本品不抑制前列腺素合成，因此与NSAID相比，对黏膜损伤相对较少。国内外多项研究表明，双醋瑞因能有效缓解OA患者疼痛，改善关节功能，与NSAID相比，后续效应和安全性良好。尤其适用于老年人，为临床OA治疗提供新选择[5]。
双醋瑞因缓解关节症状的作用发生缓慢而持久。一般在服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显，在停药2-3月内仍有治疗作用。因此，许多研究认为，双醋瑞因具有药物贮存效应。该制剂不影响磷脂酶A、环氧合酶及脂氧酶的作用。因此，非甾体抗炎药常见的不良反应在双醋瑞因较少发生。有研究认为，双醋瑞因有保护胃粘膜的作用，所以，可与非甾体抗炎药联合应用[6]。
双醋瑞因制剂“安必丁”为胶囊剂，患者服用方便，长期服用毒副作用小。在欧洲曾进行了507例患者为期三年的随机、双盲的临床实验，结果表明安必丁耐受性好，毒副作用小，是一种安全有效的药物。
双醋瑞因开发单位为意大利Proter S.P.A，1985年在意大利首次上市。双醋瑞因胶囊是瑞士赞贝臣制药有限公司（TRBCHEMEDICA）全球原研的IL-1抑制剂。目前国内尚未批准双醋瑞因原料药的生产，仅批准昆明积大制药有限公司进口分装双醋瑞因胶囊，商品名为“安必定”，规格为50mg/粒，10粒/盒。临床上主要用于改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。
总之，作为世界首创的 IL-1 抑制剂, 双醋瑞因是目前最有潜力的改善 OA 病情类的药物。双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有更好的安全性，是一种有效的治疗骨关节炎的药物，被临床权威机构高度认可，已相继被中华医学会骨科学分会、中华医学会风湿病学分会、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制订的《骨关节炎诊治指南》分别收录。双醋瑞因国内市场供应又严重匮乏，不能满足广大患者的临床需求，双醋瑞因原料药的研发，可以填补国内双醋瑞因原料药生产的空白，对于骨关节炎医药市场的药品来源和生产是一个有力的补充，具有广阔的市场前景。
关节软骨由软骨细胞、水、蛋白聚糖和II型胶原组成。蛋白聚糖是软骨细胞产生的大分子量物质，是软骨基质最重要的组成成分，充斥于由胶原纤维构成的网状结构中，维持软骨的硬度、弹性、光滑以及抵抗机械性创击和压力。蛋白聚糖是由聚氨基葡萄糖(GAGs)、硫酸软骨素和硫酸角质素所组成的蛋白聚合物联接在透明质酸长链上而构成。OA发生时，软骨基质蛋白聚糖生物合成和分解异常，炎症介质如白介素1和肿瘤坏死因子增加，滑液和软骨细胞中的金属蛋白酶、胶原酶和前列腺素等增加，破坏胶原和蛋白多糖，导致关节软骨局部软化、磨损及结构破坏[1]。破骨细胞是关节破坏这种病理性骨吸收的主要执行者，IL-1β是一种很强的骨吸收刺激剂，不仅可以刺激破骨细胞增殖、分化，还可以活化破骨细胞，抑制破骨细胞的凋亡[2]。
随着世界老龄化人口的增加，OA的发病率也呈逐年上升趋势。在我国，中医药治疗OA有几千年的临床实践史，具有独特的经验与优势，近年来不断有中药新药投入临床，但其效能仍有待更多证据的支持。西医治疗OA的药物主要可分为控制症状药、改善病情药[3]。控制症状的传统治疗OA的药物主要是抗炎止痛药，包括对乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药(NSAIDs)和阿片类。这类药物的长期应用可引起严重的消化性溃疡和肾脏损害等不良反应[4]。控制症状类药物只能解除OA症状，不能改变其病变发展。为此，多年来人们都在探索控制OA发展的改变病情药物。常用药物包括：硫酸氨基葡萄糖（glucosamine sulfate，GS）、双醋瑞因。GS 被认为是第一个改变 OA 病情的药物或慢作用药，GS 对 OA 的作用机制可能与刺激软骨蛋白聚糖生物合成，减少分解代谢酶活性(如基质金属蛋白酶)，逆转白细胞介素对软骨代谢的不良影响，及降低超氧化基团的产生有关，以及GS可增加软骨特异性Ⅱ型胶原合成。双醋瑞因通过抑制 IL-1β和氧自由基的产生和释放，抑制金属蛋白酶的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用，改善OA病程，用于治疗OA，并被列入治疗OA的慢作用药。在以上列举的药物中，维生素和硫酸氨基葡萄糖可作为基本而长期使用的药物。双瑞醋因可在治疗初期与GS并用或单用。抗炎止痛药依患者关节疼痛或肿胀等表现而随时短期应用。
蒽醌类药物双醋瑞因属于新一代改善病情用抗风湿药或慢作用抗风湿药，其活性代谢产物大黄酸可抑制炎性因子白介素IL-1β的生成，可发挥抗炎、镇痛作用，同时刺激软骨基质物质的形成，促进软骨修复，减少关节软骨的损害，重塑关节结构，减缓髋关节骨性关节炎患者的关节间隙狭窄的进程，可延缓骨关节炎的影像学进展，亦可明显改善骨关节炎患者的症状。由于本品不抑制前列腺素合成，因此与NSAID相比，对黏膜损伤相对较少。国内外多项研究表明，双醋瑞因能有效缓解OA患者疼痛，改善关节功能，与NSAID相比，后续效应和安全性良好。尤其适用于老年人，为临床OA治疗提供新选择[5]。
双醋瑞因缓解关节症状的作用发生缓慢而持久。一般在服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显，在停药2-3月内仍有治疗作用。因此，许多研究认为，双醋瑞因具有药物贮存效应。该制剂不影响磷脂酶A、环氧合酶及脂氧酶的作用。因此，非甾体抗炎药常见的不良反应在双醋瑞因较少发生。有研究认为，双醋瑞因有保护胃粘膜的作用，所以，可与非甾体抗炎药联合应用[6]。
双醋瑞因制剂“安必丁”为胶囊剂，患者服用方便，长期服用毒副作用小。在欧洲曾进行了507例患者为期三年的随机、双盲的临床实验，结果表明安必丁耐受性好，毒副作用小，是一种安全有效的药物。
双醋瑞因开发单位为意大利Proter S.P.A，1985年在意大利首次上市。双醋瑞因胶囊是瑞士赞贝臣制药有限公司（TRBCHEMEDICA）全球原研的IL-1抑制剂。目前国内尚未批准双醋瑞因原料药的生产，仅批准昆明积大制药有限公司进口分装双醋瑞因胶囊，商品名为“安必定”，规格为50mg/粒，10粒/盒。临床上主要用于改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。
总之，作为世界首创的 IL-1 抑制剂, 双醋瑞因是目前最有潜力的改善 OA 病情类的药物。双醋瑞因可显著改善骨关节炎患者的关节功能，延缓病程，减轻疼痛，提高患者的生活质量，具有更好的安全性，是一种有效的治疗骨关节炎的药物，被临床权威机构高度认可，已相继被中华医学会骨科学分会、中华医学会风湿病学分会、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制订的《骨关节炎诊治指南》分别收录。双醋瑞因国内市场供应又严重匮乏，不能满足广大患者的临床需求，双醋瑞因原料药的研发，可以填补国内双醋瑞因原料药生产的空白，对于骨关节炎医药市场的药品来源和生产是一个有力的补充，具有广阔的市场前景。