[01529064]新一代化疗止吐药物NK-1受体拮抗剂及其注射剂的研究开发

一、课题来源与背景 本课题属于山东省2016年重点研发计划项目（第二批）。 化疗引起的恶心、呕吐（chemotherapy induced nausea and vomiting CINV）是肿瘤患者在化疗过程中最常见的不良反应,也是很多肿瘤病人恐惧化疗的重要原因之一。据统计,如果没有镇吐治疗,有70%~80%接受化疗的患者会出现恶心、呕吐反应。严重的恶心呕吐不仅能在短期内导致患者营养缺乏、脱水和电解质失衡,而且还会降低患者对治疗的依从性,使患者拒绝进一步化疗。因此,及时、有效地预防化疗所致的恶心、呕吐,对改善病人生活质量并保证化疗的顺利进行有重要意义。 5-HT受体阻滞剂是目前预防CINV的主流药物,其具有对急性CINV有效率高、耐受性好等特点。目前临床上应用的5-HT受体阻滞剂有：昂丹司琼、格拉司琼、托匹司琼、阿扎司琼、多拉司琼等。早在2002年,全球止吐药的经营额就已超过15亿美元,这其中仅昂丹司琼一个单药的销售额就贡献了10.62亿美元,随着肿瘤发病率的不断提高,止吐药物的市场容量也水涨船高,近年来一直呈增长态势。就国内而言,止吐药医院用药市场也在不断增长,从IMS全国医院用药统计来看2006年已达到了8.4亿元左右,2007年达到10亿元左右,而到2014年中国止吐药市场已超过40亿元人民币。 目前,FDA共批准4个含有NK-1受体拮抗剂的药物（详见表1）。其中阿瑞匹坦（Aprepitant）是由Merk公司开发的第一个NK-1受体阻滞剂,于2003年被FDA批准上市,并于2014年正式在华销售,2015年全球销售额为5.35亿美元。福沙匹坦二甲葡胺（Fosaprepitant dimeglumine）是一种阿瑞匹坦的水溶性磷酰基前体药物,2008年经FDA批准上市,用于防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗（包括大剂量顺铂）初始或反复用药时引起的急性和迟发性CINV。该药经静脉注射后可迅速在体内通过磷酸化途径转化为阿瑞匹坦,在治疗过程中,有时呕吐患者口服给药是难以实现的,这时就需要直肠或静脉给药的方式,福沙匹坦二甲葡胺是目前4个批准药物中唯一非口服给药的注射剂,其适用于不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者。可见,福沙匹坦二甲葡胺更全面地满足了临床患者的止吐需求,是对阿瑞匹坦等的有效补充,为CINV的治疗提供了新选择,该药2015年全球销售额达到了6.12亿美元。 二、技术原理及性能指标 与传统的司琼类止吐药的作用机制不同,匹坦类药物属人体神经激肽-1（neurokinin-1 NK-1）受体的高选择性拮抗剂,NK-1受体是人体速激肽P物质的结合位点,主要位于脑干呕吐中枢和胃肠道,NK-1受体拮抗剂是通过阻断大脑恶心和呕吐信号来达到止吐作用。有研究报告指出,匹坦类药物的问世使急性恶心呕吐的控制率提高了20%,迟发性恶心呕吐的控制率进一步提高了30%~40%,它们的出现更新了美国国立综合癌症网络（NCCN）治疗指南中对于中高度致吐化疗药镇吐治疗的标准。目前多国指南均已推荐NK-1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂及地塞米松防治CINV。 三、技术创造性与先进性 通过本项目的实施,攻克了众多关键技术难题,实现技术创新点有： （1）大大改善化疗患者止吐治疗时的顺应性,填补非口服化疗止吐药的国内空白 在治疗过程中,有时呕吐患者口服给药是难以实现的,这时就需要直肠或静脉给药的方式,福沙匹坦二甲葡胺是目前4个批准药物中唯一非口服给药的注射剂,其适用于不能口服、吞咽困难或消化功能低下的患者。可见,福沙匹坦二甲葡胺更全面地满足了临床患者的止吐需求,是对其它药物的有效补充,为CINV的治疗提供了新选择。 （2）创新的绿色化学生产工艺 利用5种碎片和6步充分体现原子经济原则的反应制备含有2个杂化环和3个手性中心的福沙匹坦二甲葡胺。 （3）利用晶化诱导不对称转化技术建立手性中心 以不对称催化反应制得的手性醇为原料,利用其立体化学结构,借助晶化诱导不对称转化技术建立了分子中另两个手性中心。 （4）创新了关键中间体的精制制备方法 作为三个手性中心均已确立的关键中间体,我们创新了其精制制备方法,具有以下优点：①格氏反应淬灭时无需控温使生产操作安全快捷,②弃用对甲苯磺酸避免引入遗传毒性杂质,③提高了中间态产物纯度及稳定性,④用单一溶剂代替混合溶剂,使后处理过程变得简捷高效,同时降低了杂质的生成。 （5）采用新型试剂解决重金属超标的难题 创造性地在后处理中添加一种新型试剂去除重金属,产品质量达到甚至优于国外样品。 （6）高效的结晶制备方法 各步产物均从混合或单一溶剂中析晶得到,利于将杂质留在母液中,提高了纯度并使操作变得便捷可行。 四、获奖情况 2018年10月获得“山东省企业技术创新奖优秀论文一等奖”; 2019年8月获得山东省药学会科学技术奖二等奖; 2019年11月获得山东省企业技术创新奖二等奖。