[01503644]当归养血活血系列药对配伍效应与功效成分研究及应用

方剂是中医临床治疗疾病遣方用药的主要形式,但方剂作用表达的多样性、相互作用的模糊性、功效物质的难确定性使得组方规律科学内涵较难揭示。药对作为最小组方单元,是单味药与许多方剂之间的桥梁,组方结构简单、配伍取效特点相对明确。因此,本项目以药对为切入点,基于中医药配伍理论与现代科学技术,构建了适宜于药对配伍效应与功效成分研究方法与技术,并在当归养血活血系列药对研究与开发应用中得到成功实践,为药对配伍规律与组方结构特征的科学揭示提供了创新性思路与方法。研究成果应用于现代中成药的研发与技术提升、中医临床药物配伍应用、抗新冠疫情与中医药“一带一路”发展,产生了显著的经济与社会效益。 1. 创建了适宜于药对配伍效应与功效成分研究的系列方法与技术,为阐明药对配伍规律的科学内涵及优化组方应用提供了重要支撑。 基于中药配伍理论与药对形成源流发展,提出了通过药对系列配伍、药对相互作用、药味-药对-方剂共性与差异性比较等阐释药对内在组成变化规律的创新研究思路。建立了基于多指标综合指数法的效应整合策略,以准确评价并比较药对配伍效应的综合水平;建立了基于响应曲面设计的药对定量药理学药物相互作用研究方法,以阐明药对配伍协同增效作用及其量比范围与相互作用强度;创建了基于非线性映射系统人工神经网络的中药有效成分群辨识技术,以揭示药对不同功效的共有物质基础及其功效取向特征;基于中药化学物质的复杂性和治疗作用的整体性特点,借鉴生物学领域的基因敲除策略,创建了基于制备液相色谱技术选择性成分定点敲除策略,并通过计算热图与3D-PCA技术使药对复杂效应与化学物质的关联关系得到非常明确而直观的科学表达。建立了比较代谢组学研究方法,比较分析药对配伍前后模型动物体内的异常代谢紊乱向正常状态转归的程度,从而揭示药对配伍优效性的科学内涵。 2. 系统揭示了当归系列药对的配伍效应、功效成分与相互作用关系,为基于药对配伍的相关药物研发与应用奠定了科学基础。 系统阐明了当归系列药对配伍前后功效物质变化规律,首次揭示了药对不同功效的共有物质基础及其功效取向特征,芳香酸更偏重于补血活血,苯酞内酯更偏重于活血止痛。科学阐释了当归系列药对配伍优效的量效特点,首次揭示了药对配伍协同增效的量比范围与作用强度,通过比较我们发现当归-川芎药对养血补血功效与活血化瘀功效在一定量比均有不同的协同增效作用,其配比为3:2协同作用都较强,但配伍后养血补血功效的协同作用范围明显大于活血化瘀功效,说明当归-川芎配伍后整体功效常常偏重于养血补血;而当归-红花药对配伍后活血化瘀功效的协同作用范围明显大于养血补血功效,说明当归-红花配伍后整体功效常常偏重于活血化瘀。系统揭示了当归系列药对主要效应物质的体内过程与代谢特点,首次发现了“相使”配伍药对的协同转化属性;运用比较代谢组学方法,通过内源性生物标志物与药效学关联分析,首次明确阐释了当归系列药对配伍的优效机制,如当归-川芎药对能够调节血虚大鼠的异常代谢向正常状态转归,与单味药相比,药对与正常组的相对距离明显更近。首次揭示了当归养血活血系列药对在常用组方药物中的作用与配伍特点,发现当归系列药对是新生化颗粒的重要组成部分,不同药对在新生化颗粒中的养血活血作用贡献不同,且当归-益母草和当归-川芎药对在全方中的作用贡献最大。 3. 研究成果有效转化为中药标准化建设和中成药二次开发、中医临床应用、抗新冠疫情与中医药“一带一路”发展等,产生了显著的经济与社会效益。 采用本团队建立的药对现代研究方法与技术,成功应用于含当归药对的中成药（脑心通胶囊、新生化颗粒等）功效成分与配伍效应研究、质量标准提升与产品二次开发及延伸技术服务与转化应用过程,近三年产生累计经济效益91.73亿元,新增利润21.90亿元。研究成果有效转化为中医临床应用,有力支撑了相关医院制剂的研发。研究成果也助力武汉抗新冠病毒肺炎的江夏方舱系列方之一“4号方”的组方拟定,为江夏方舱医院取得无一例转为重症或危重症的战绩做出了贡献。研究方法与学术成果拓展应用于海外传统医药的创新与发展,为加强与“一带一路”沿线国家在中医药领域的交流与合作做出了探索与示范。 研究团队已培育成我国药对现代研究的标志性团队,项目实施获得国家发明专利授权9项;发表学术论文143篇,其中SCI收录79篇;出版学术专著1部。项目实施过程中获得科技部“创新人才推进计划”中青年科技创新领军人才、教育部“新世纪优秀人才支持计划”等各级人才计划7项。研究成果先后获得江苏省中医药科学技术奖一等奖和陕西高等学校科学技术奖一等奖。