[01492984]丙谷二肽合成新方法

1. 课题来源与背景 该课题得到厦门大学“985”专项经费的大力支持,并获得厦门市科技计划项目：丙谷二肽原料药产业化（3502 Z 2004）的资助。 谷氨酰胺（Gln）是机体内含量非常丰富的一种氨基酸,约占体内游离氨基酸的60％,具有许多重要的生理功能,是合成机体DNA和蛋白质的重要原料。在各种创伤、感染等应急状态下,机体处于超高代谢状态,骨骼肌蛋白大量分解,向血中释放Gln,同时其它组织器官,如小肠、淋巴细胞等,对血中Gln摄取增加,使血浆中和细胞内的Gln浓度下降,体内Gln消耗巨大。因此,在各种应急状态下,给机体补充Gln极为必要。由于Gln水溶性很差,100mL水中只溶解 3.5克,在水溶液中、热消毒及长期储存时化学上不稳定,易降解为有毒物质,达不到静脉药用标准,导致其在肠外营养中的应用受到极大限制。 2. 研究目的与意义 丙谷二肽（Ala-Gln）是一种性质稳定且易溶的二肽,进入体内迅速水解成Gln发挥作用,在肠外营养中的应用日益受到重视。因此,在2004年前后,国内许多原料药厂和输液厂都争相引入当时国外的丙谷二肽合成技术。 然而,国外的丙谷二肽合成技术存在极大的产品安全隐患：DCC反应后的副产物DCU难以低成本回收使用,只能作为有机废物处理;另一副产物HOSu在水中溶解度非常大,通常混在废水中排放,环境污染大;在工艺后期,使用重金属钯,造成重金属污染,并会产生大量的消旋体。 3. 主要论点与论据 赵玉芬团队通过借鉴生命过程中的“自然界成肽机理”,以及“磷在生命起源中的作用及磷在生命体内多肽合成中的作用”,通过含磷基团的参与,介导丙-谷二肽的合成,开发了丙-谷二肽基于三苯基膦和三苯基膦氧的生产工艺。该技术后又获得厦门市科技计划的资助,进一步开展了丙谷二肽原料药产业化的研究。 该方法的重要之处在于,可以广泛的用在酰胺键的合成之中,取代各种高成本或者高污染的酰胺键合成方法。仿生合成技术制备丙-谷二肽新型工艺,原料三苯基氧膦完全循环使用,通过离心分离可有效回收,无废物产生;原料之二（双）三氯甲基碳酸酯的副产物为二氧化碳,生产10吨的丙谷二肽,仅产生4吨二氧化碳,二而氧化碳是空气的主要成份,因此该项污染也可以忽略。此外,该生产工艺不使用重金属,产品的品质有很好的保证。因此,该制备丙-谷二肽新型工艺属于高科技、高附加值、环境友好型技术,可广泛地应用于酰胺键的合成,符合国家绿色经济要求。 4. 创见与创新 该方法具显著创新点： 1)将磷试剂用于氨基的保护中,与传统的氨基保护基相比,反应操作简单,磷保护试剂最终转化为人体内大量存在的磷酸根,无毒,对生命系统安全; 2)在肽键的形成中使用磷试剂,可以扩展到一些含肽键药物的合成研究中,极具创新性; 3)副产物为易分离的固体和沸点适中的液体,易回收循环利用,不仅解决了污染排放问题,而且大大降低了能耗,极大程度地降低了生产成本。 5. 社会经济效益,存在的问题 社会效益：赵玉芬院士领导的厦门大学科研小组总结二十多年的研究成果,采用全新合成路线合成二肽药物--丙氨酰谷氨酰胺（简称丙谷二肽）,该技术已获中国、美国、德国和日本专利授权,于2004年10月获新药证书和药品生产许可证。该方法工艺稳定、原料易得、成本低、合成步骤少,副产品毒性小、产物纯度高,有效避免产生消旋体,无三废污染。改变了国际上传统合成方法成本高、步骤多、纯化繁琐的状况,填补国内空白,在国际上处于领先地位。 技术局限性：四氯乙烯能溶解多种物质如橡胶、树脂和脂肪等是一种优良的有机溶剂,但该物质沸点低,易挥发,需要开发低成本高效回收四氯乙烯副产品的特殊装备。 6. 历年获奖情况 “N-磷酰化氨基酸的新性质” 1991年获中科院自然科学三等奖;“磷酰化氨基酸、小肽的合成及机理研究与波谱应用”1995年获教育部科技进步二等奖;“氨基酸、核苷和糖的五配位磷化合物研究”2004年获教育部科技进步二等奖。 7. 该技术的应用展望 借助含磷基团的参与,系统科学研究有机化工以及制药中的多肽（酰胺键）新型缩合试剂,为肽的合成建立一种通用的,革命性的成肽技术;该新成肽技术具有原始自主知识产权,可应用于多个活性药肽的合成和产业化,推动整个多肽产业的变革式发展,积极迎合国民经济和社会发展第十三个五年规划。