[01477828]抗肝炎化学合成新物质JBP485的药理作用及其分子药代动力学机制

随着人们对药物转运体的不断了解,药物转运体介导的药物相互作用在临床上越来越被重视。因为这种药物相互作用经常导致临床上出现严重的安全性问题。发现并警示转运体介导的药物相互作用、阐明其分子药代动力学机制,将其理论和实践广泛应用于医院及社会,对指导临床安全合理用药,保障人民健康有重要的临床应用意义。 本研究以二肽类JBP485为例,从药物的吸收部位胃肠道和药物的排泄部位肾脏二个靶点阐明JBP485与其他合用药物、特别是头孢类抗生素和血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利（抗高血压药）相互作用的分子药理学及分子药代动力学机制。用该理论指导临床合理用药。 本研究在2000-2004年通过体内实验（生物利用度、在体肠灌流、肾清除率等）、体外实验（离体肠袢吸收、Caco-2细胞、构建PEPT1基因转染细胞摄取、肾切片、OATs基因转染细胞等）、分子生物学实验（RT-PCR法、Western blot等检测Pept1 mRNA表达以及Pept1蛋白量）发现： ①JBP485是小肠寡肽转运体PEPT1的底物,在小肠主动转运而吸收。 ②JBP485是肾脏有机阴离子转运体OATs的底物,在肾脏经主动分泌而排泄。 ③JBP485与头孢氨苄（抗生素）相互作用的靶点在小肠的PEPT1,与赖诺普利（抗高血压药）相互作用的靶点在肾脏的OAT1和OAT3;这个理论指导临床安全用药起了很重要的作用。警示临床避免联合应用二肽类药物及头孢类抗生素以及赖诺普利类抗高血压药。 ④JBP485可被多种因素调节（pH、锌、乙醇、胰岛素、维拉帕米、环孢素等）。这对临床合理用药也起到了指导作用。避免了联合应用这些调节剂所可能产生的毒性作用。 2005-2010年,我们以前期基础工作为理论依据,通过基础理论与临床相结合,在大连医科大学附属第一医院、解放军210医院、大连市中心医院等多家医院临床应用,明确同底物药物的相互作用,避免药物不良反应,提高疗效以及安全合理用药提供了药代动力学的科学依据。该理论的推广对指导临床合理用药,特别是避免同底物药物相互作用方面起到了导航作用。使头孢类和ACEI类药物合用的几率大大减少,不仅节约了药源,还避免了病人发生血药浓度过高所导致的不良反应,收到了明显的社会效益。该项目培养了博士研究生5名、硕士研究生13名。 本研究成果在国外知名杂志上发表SCI收录科研论文20余篇,申请国家发明专利多项。从事该研究的研究生在国际会议上发表论文,多次获奖,国内外多人多次来信来函进行技术咨询并索要论文,产生了较为广泛的社会学术效应。本成果的应用避免了不良药物相互作用,不仅提高了人民健康水平,在我市多家医院应用中还节约了药物,获得了明显的经济效益。