[01467854]溴芬酸钠滴眼液的研究与开发

“溴芬酸钠滴眼液的研究与开发”属于山东省药学科学院承担的自选课题,本项目属于医药领域,旨在开发一种用于外眼部和前眼部的炎症性疾病的对症治疗（眼睑炎、结膜炎、巩膜炎、术后炎症）药物,实现原研产品的替代,解除患者病痛,降低患者用药费用。 一、总体性能指标 1.本项目成功开发出质量标准高、工艺简便、可行性好、符合GMP要求的溴芬酸钠和溴芬酸钠滴眼液的生产工艺,制定了溴芬酸钠原料和溴芬酸钠滴眼液药品质量标准,滴眼液获药品注册批件1项,溴芬酸钠获原料登记号（A）1项。 2.溴芬酸钠原料产品纯度高达99.95%以上,产品质量可靠,纯度高,稳定性好,获得中检院认可,作为标准品收载使用。 3.溴芬酸钠、溴芬酸钠滴眼液稳定性达到24个月,产品质量达到国内领先水平,可实现进口产品的完全替代。 二、国内外先进技术比较 1.优化改进溴芬酸钠原料合成工艺路线 简化二氧化锰氧化步骤和NCS氯化步骤,进行氧化、氯化连续反应,省去氧化步骤后处理操作,使得工艺路线更简便易操作;将第三步磷酸氧化步骤后处理由常见文献的加水析晶法,改为冷却析晶法,使中间体III的纯度由80%提高至99%以上,省去了精制纯化的操作;终产品精制步骤采用乙二醇二甲醚作为精制溶剂,产品纯度高达99.95%以上。 2.根据溴芬酸钠原料工艺特点,建立有效的质控方法,并拟定质量标准,有效鉴定并控制原料产品质量。对8个工艺杂质及降解杂质进行分析与研究,利用液质方法对主要杂质进行结构鉴定。在质量标准中将杂质A（既为工艺杂质,又为主要降解产物）列为已知杂质,并制定了合理的控制限度。 3.升级完善溴芬酸钠滴眼液质量标准,有效控制产品质量。 将进口注册标准不能检出的2个有关物质,通过检测方法优化,能够有效检出;对特定杂质U-Ⅱ筛选优化改进检测方法,选择CAPCELL PAK SG120特定色谱柱,能够有效检出;利用液质方法,对制剂产品中4个主要降解杂质进行结构鉴定,在质量标准中将主要降解杂质B、U-Ⅱ列为已知杂质,并制定了合理的控制限度。 三、成果的创造性、先进性 1.仿创结合,简化溴芬酸钠原料工艺合成路线,提高生产效率,降低成本,且产品纯度提高至99.95%以上,被中检院直接作为标准品收载使用。 溴芬酸钠原料合成工艺路线在文献报道工艺路线基础上进行优化改进： （1）其中的二氧化锰氧化步骤和NCS氯化步骤,简化为不经处理得到氧化物,得到的氧化反应溶液加入NCS直接进行氯代反应的连续反应,省去氧化步骤的较为复杂的后处理操作,使得工艺路线更简便易操作。 （2）将第三步的磷酸氧化步骤的后处理,由常见文献的加水析晶法,改为冷却析晶法,使中间体III的纯度由80%提高至99%以上,省去了精制纯化的操作。 （3）终产品精制步骤采用乙二醇二甲醚作为精制的溶剂,使得产品纯度高达99.95%以上。 2.根据溴芬酸钠原料的工艺特点,建立有效的质控方法,并拟定质量标准,有效鉴定并控制原料产品质量。 溴芬酸钠未被任何国家药典及进口注册标准收载,故我院根据原料药化学结构及其合成工艺特点,对溴芬酸钠进行了全面质量研究,建立有效的质控方法,并拟定质量标准,有效鉴定并控制原料产品质量。 其中,结合工艺特点,对8个工艺杂质及降解杂质进行分析与研究,利用液质方法对主要杂质进行结构鉴定。结合稳定性考察结果,在质量标准中将杂质A（既为工艺杂质,又为主要降解产物）列为已知杂质,并制定了合理的控制限度。 3.升级完善溴芬酸钠滴眼液质量标准,有效控制产品质量。 溴芬酸钠滴眼液被进口注册标准收载,其他药典均未收载,我们对进口注册标准进行升级完善,并自拟了更合适的质量标准,特别是有关物质检查,进行了升级完善。 （1）进口注册标准对本品2个有关物质无检出能力,我院对有关物质检测方法进行改进优化,能够有效检出该2个有关物质; （2）针对特定杂质U-Ⅱ普通色谱柱无法检查的问题,我们筛选优化改进检测方法,并选择CAPCELL PAK SG120特定色谱柱,能够有效检出该特定杂质; （3）利用液质方法,对制剂产品中4个主要降解杂质进行结构鉴定,结合稳定性考察,在质量标准中将主要降解杂质B、U-Ⅱ列为已知杂质,并制定了合理的控制限度。 四、推广应用 本项目立项时与辽宁美滋林药业有限公司合作,该厂应用我院开发的溴芬酸钠滴眼液处方、工艺、质量标准等相关技术,于2019年8月29日获得国家药品监督管理局颁发的药品注册批件（国药准字H20193244）。2019年9月,该厂正式投产上市,截至2019年12月31日,累计生产溴芬酸钠滴眼液20万支,实现销售收入240余万元,利税48万元,获得了经济效益与社会效益。 五、获奖情况 本项目于2020年获中国技术市场协会金桥奖二等奖。 六、存在问题与改进措施 目前产品的生产批量还较小,随着上市后需求量的逐渐增大,需要扩大产能,企业将扩建生产线,提高产能,为更多的患者提供解除病痛的治疗药物。