[01384432]色谱相关技术在手性药物对映体分离分析及药代动力学研究中应用

一、任务来源 从2006年至今,“色谱相关技术在手性药物对映体分离分析及药代动力学中应用”课题分别获得沈阳市科技局（No. 1063307）辽宁省教育厅（No. 2008071;No. 2012150）、辽宁省科技厅（No. 20092055）资助。 二、应用领域和技术原理 手性药物的生物活性与其立体构型密切相关,目前新药研究的一个发展趋势是研制和生产光学纯的药物,手性药物的研究已成为国际新药研究的方向之一。手性药物分析在手性药物研究中作用越来越重要,己成为国际上分析科学中的热点和难点。毛细管电泳（CE）及高效液相色谱（HPLC）分离分析技术集分离测定于一体,在手性化合物对映体的分离与测定方面显示出巨大的优越性。CE法具有高效、快速、简便等特点而被广泛应用于手性分离。本课题以质子泵抑制剂、β2-受体激动剂等手性药物为研究对象,建立了对映体分离测定的毛细管电泳法和高效液相色谱法,考察影响手性分离色谱条件,探讨手性分离机理,对建立方法进行方法学考察并应用于光学纯度分析,研究手性药物对映体在大鼠体内立体选择性药动学行为,为此类手性药物的研究开发奠定了基础。 三、性能指标（写明计划任务书或合同书要求的主要性能指标和实际达到的性能指标）。 1. 毛细管区带电泳法分离分析手性药物对映体 采用毛细管区带电泳法对质子泵抑制剂和β2-受体激动剂手性药物对映体分离分析方法研究,取得创新性研究成果。建立的手性毛细管电泳分离方法分离效率高、操作简单,背景电解质不含有机溶剂,成本低且对环境污染小,并应用于手性药物光学纯度分析。相关研究获授权发明专利1项（ZL200810012623）;公开发明专利3项（CN102703923A;CN102703922A;CN103063756A）;在国际权威期刊《Electrophoresis》发表研究论文1篇。 2. 高效液相色谱法分离分析手性药物对映体 建立手性流动相添加剂高效液相色谱法和配体交换高效液相色谱法分离分析质子泵抑制剂对映体。该方法不使用昂贵的手性色谱柱,分析成本低。采用计算机 分子模拟技术研究手性分离机理,按照ICH指导原则对手性药物光学杂质的定量测定进行方法学确证,并应用于手性药物的光学纯度分析。相关研究申请发明专利1项（CN103018354A）;在 《J.Sep.Sci. 》、《Analytica chimica acta》、《Chromatographia》、《分析化学》和《色谱》等权威期刊发表研究论文多篇。 3. 大鼠血浆手性药物对映体浓度的测定和立体选择性药物动力学研究 建立非手性－手性串联高效液相色谱法定量测定大鼠血浆中泰妥拉唑对映体。建立了非手性－手性串联高效液相色谱-质谱法定量测定大鼠血浆中川丁特罗浓度。研究了大鼠单剂量灌胃给予手性药物消旋体后两对映体的药物动力学过程。在国际权威期刊《Chirality》,《Talanta》表研究论文2篇。 四、与国外同类技术比较 在我国医药生产中,手性药物已超过50%,但以单一对映体使用的药物数量很少,85—90%手性药物仍以消旋体生产出售和使用。近几十年来,手性药物的毒害事故屡见报道。美国食品与药品管理局（FDA）于1992年发布了手性药物指导原则,欧共体国家以及日本、加拿大等国随后也制定了类似的法规。我国正在加紧这一工作,国家自然基金等重大项目正在进行基础性研究,许多单一对映体药物正在进行开发。由于手性药物的提纯和合成都相当复杂和困难,手性药物的研发已成为国际新药研究的重中之重。手性药物对映体分离检测是手性药物研究中关键环节,是手性药物研究中不可缺少的一步。 本课题采用国际上最新的药物分析方法和手段,以质子泵抑制剂、β2-受体激动剂等手性药物为研究对象,建立了对映体分离测定的毛细管电泳法和高效液相色谱法,研究了手性药物对映体的立体选择性药物动力学过程。研究成果提高了我国对手性药物质量的监控能力,保证药品的安全性和有效性,并增强我国在国际药品贸易中的竞争力。 五、成果的创造性、先进性 本课题采用国际上最新的药物分析方法和手段,建立了手性药物对映体分离测定的毛细管电泳法和高效液相色谱法,研究了药物对映体立体选择性药动学过程。研究成果已应用于多个手性药物的质量评价中,为手性药物研究开发提供了技术支撑,具有重要的推广和应用价值。