[01383871]痛风及高尿酸血症的民族药物开发及应用

一、课题来源与背景 （一）课题背景： 痛风性关节炎是由于嘌呤代谢紊乱,尿酸盐沉积引起的晶体相关性关节病。流行病学调查显示痛风发病率在美国成年人为3.9%,我国为0.86%-2.20%。目前对于GA的治疗主要集中在降低血尿酸及抑制炎症反应两个方面,而相关药物不良反应较多则是痛风治疗现状中存在的突出问题。苗医学认为“无毒不成病”、“无乱不成疾”,“毒”和“乱”是人体致病的根本原因。苗医理论认为,“毒以去为法”,火毒的治疗当以“攻毒”、“赶毒”为原则。基于这一原理,项目组将中医痛风理论与苗医“火毒”理论结合挖掘民间验方苗药组成痛风停方,项目组经过前期临床研究证实苗药痛风停在痛风的治疗中具有良好疗效,前期临床和动物实验研究证实了苗药痛风停汤能通过下调Toll样受体和MyD88信号通路的传导,抑制下游炎症因子IL-1、IL-8、COX-2的释放;有效降低急性痛风性关节炎模型大鼠血清sTREM-1的表达及关节滑膜TREM-1、JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3表达,减轻炎症关节滑膜组织充血水肿、炎性细胞浸润;显著提高HK-2细胞内hOAT1、hUAT、hOAT3mRNA的表达,降低huRAT1mRNA表达,抑制Caspase-3蛋白活性,提高HK-2细胞活性;显著改善尿酸性肾病大鼠的肾功能,降低KIM-1、NGAL、TIMP-1、MCP-1的表达,对尿酸性肾病有较好的治疗效果。项目组根据升清降浊理论,创立升清通腑大法,发明升降汤及益肾结透汤以升清降浊,用于延缓尿酸性肾病的进展,能有效减轻高尿酸血症对肾脏的损伤。以上研究成果为推动民族药靶向治疗痛风及尿酸性肾病的研究奠定了基础。 （二）课题来源 国家自然科学基金项目、贵州省科技厅社会公关课题、贵州省科技厅、贵阳中医学院联合基金课题、贵州省科技厅科技基金课题、贵州省省长基金课题、贵州省卫生厅课题、贵州省教育厅课题、贵阳市科技局计划项目课题、贵州省中医药管理局课题。 二、技术原理及性能指标 高尿酸血症是痛风发作及尿酸性肾病最重要的生化基础和最直接的危险因素,持续控制低水平尿酸是治疗痛风的关键。研究表明hUAT、hURAT1基因表达与高尿酸血症的发生有关,研究表面TLRs/MyD88通路广泛参与炎性细胞因子、趋化细胞因子、环氧化酶-2（COX-2）等的转录和表达,该通路在痛风炎症信号转导途径过程中发挥重要作用,是炎症信号传导的枢纽;肾损伤因子、Klotho蛋白、胱抑素C的上调和过度表达是尿酸性肾病进展、加重和恶化的关键因素。项目组经过前期临床及动物实验证实苗药痛风停在降尿素、减轻痛风炎症及保护肾脏方面具有良好疗效。动物试验提示：益肾结透汤、痛风1号方干预尿酸性肾病大鼠,可能通过肠道菌群、ABCG2、硫酸吲哚酚等影响肠肾轴,能降低大鼠肾损伤相关指标,病理表现提示与对照组比较,肾脏间质损伤减轻,提示中药内服及结肠透析能干预相应肠肾轴靶点最终达到减轻肾损伤的作用。 三、技术的创造性与先进性 项目组将痛风发病的中医理论与苗医治疗痹证的“赶毒”理论相结合,根据痛风的产生及其演变过程,提出中医”湿浊痰癖”和苗医“浊瘀毒”理论,根据升清降浊理论,创立升清通腑大法,发明升降汤及益肾结透汤以升清降浊,以上体现了传统中医药与苗族医学相结合的特色。 利用分子生物学技术研究TLRs/MyD88信号在痛风性关节炎症形成的机制,研究MCP-1、NGAL、TIMP-1、KIM-1等蛋白的表达在尿酸性肾病形成的机制,通过尿酸盐转运蛋白机制探讨民族药痛风停方降尿酸的机制,是现代分子生物学技术与民族医药的结合,具有重要的科学理论价值及民族医药特色。 四、技术的成熟程度,适用范围和安全性 项目组经过前期临床及实验研究证实苗药痛风停、升降汤、益肾结透汤、痛风1号方的临床疗效及安全性,适用于高尿酸血症、痛风及尿酸性肾病的治疗。 五、应用情况及存在的问题 目前该项成果共授权专利2项,在贵州中医药大学、遵义医科大学风湿免疫科、肾内科门诊、住院部、血透室使用,共计产生4000万元医疗收入。以会议、帮扶、讲座、示范、论文等形式进行技术推广至贵州省16家医疗单位及基层单位。目前未发现存在问题。 六、历年获奖情况 暂无 七、成果简介要向社会公开 项目组经过前期临床及实验研究证实苗药痛风停在痛风的治疗中具有良好疗效,尤其是减轻关节疼痛症状、体征,降低血尿酸、炎性活动指标及保护肾脏方面显示了良好的应用前景。升降汤、益肾结透汤、痛风1号方能降低肌酐、尿素水平改善肾功能,通过肾损伤因子、Klotho蛋白、胱抑素C等延缓尿酸性肾病进展,能改善中医证候,改善患者生活质量。动物试验提示益肾结透汤、痛风1号方干预尿酸性肾病大鼠,可能通过肠道菌群、ABCG2、硫酸吲哚酚等影响肠肾轴,能降低大鼠肾损伤相关指标,病理表现提示与对照组比较,肾脏间质损伤减轻,提示中药内服及结肠透析能干预相应肠肾轴靶点最终达到减轻肾损伤的作用。目前项目组研究成果适用于高尿酸血症、痛风及尿酸性肾病的治疗,且具有较高的安全性。