技术详细介绍
复方氨基酸(15)双肽(2)注射液
——临床一线胃肠外营养高端用药；
——“力肽(丙氨酰-谷氨酰胺)”的更新产品；
——地区医保品种；
——国内千万瓶的市场需求量；
——每瓶至少60元或百元以上的利润空间；
——每年200万瓶的销量，至少12000万元以上的销售利润；
——最低的成本：原料+制剂的低成本组合；
——高质量、低成本的成熟原料合成工艺；
——成熟、稳定、优质的技术支持；
——差异化的技术优势，是产品制胜的前提！
一、项目基本内容
【注册分类】6＋6＋6类
【药品名称】 复方氨基酸(15)双肽(2)注射液，
原料药：甘氨酰-谷氨酰胺，甘氨酰-酪氨酸；
【英文名称】Compound Amino Acids(15) and Dipeptides (2) Injection
【商品名称】Glamin、谷安光
【适应症】本品为肠外营养制剂，通过肠外营养提供氨基酸。应用于不能口服或经肠道补给营养，以及营养不能满足需要的患者，特别是处于高分解代谢的患者。在用本品肠外营养补充氨基酸时，必须同时供给足够的能量。
【剂型】 大容量注射剂
【规格】 500ml:67g， 1000ml:134g
【处方】 15种氨基酸和2个双肽(甘氨酰-谷氨酰胺，甘氨酰-酪氨酸)。每100ml含有13.4g(氨基酸/双肽)。谷氨酰胺的含量为2g/100ml。酪氨酸的含量为0.228 g/100ml。氮的含量为2.24g/100ml。
【注册情况】本品有1家进口。多家曾仿制，目前国产的只有1家获得生产批件（四川）, 1家在审评,西安力邦制药（受理号：CYHS1200405，时间：2012-08-20）。
二、项目技术可行性
1、原料及评价（2个原料）
我单位具备双肽原料的规模化生产能力，并可协助提供原料长期供货，化工供货价格在800元/kg。双肽原料含量可达99.8%以上。并可提供相关杂质对照，解决后顾之忧。
2、制剂工艺评价
按照最新《注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求》终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。根据这一要求，现有厂家面临这一难题很难逾越。我单位的制剂经用自产优质双肽原料灭菌温度，灭菌从>12开始符合国家要求，且质量可与原研相比。在注射液项目严控的形势下，降低成本、提高原料及制剂产品质量，显得尤为重要，是切入市场的前提条件。
三、药效及临床评价
【药理毒理】
本品是含18种人体必须或非必须氨基酸组成的肠外营养注射剂，根据患者肠外营养的需要提供相应的氨基酸，其中三种氨基酸以甘氨酰-谷氨酰胺、甘氨酰-酪氨酸的双肽形式存在。两种双肽（甘氨酰-谷氨酰胺、甘氨酰-酪氨酸）用于提供谷氨酰胺和酪氨酸以促进蛋白质的合成。两种多肽在体内直接完全分解为甘氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸三种游离氨基酸。
L-谷氨酰胺（Glutamine，简称Gln）是一种条件必需氨基酸，其生理药理作用主要为：（1）体内氨的转运和代谢载体，维持体内酸碱平衡；（2）肠粘膜上皮细胞的主要能源物质，保持小肠粘膜正常的结构和功能；（3）蛋白质和核酸的合成前体，促进蛋白质的合成，抑制肌肉蛋白分解；（4）免疫系统细胞的能量物质，促进T淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞的增生和分化，增加机体免疫功能，减少感染性疾病的发生率；（5）在肝脏生成大量的还原型谷胱甘肽，具有解毒、抗氧化、保护酶活性等作用；（6）促进伤口愈合，改善创伤后机体代谢状况等。在应激、感染及创伤等高分解代谢的情况下，血浆及细胞内的Gln浓度下降,机体依靠分解自身的肌肉组织来产生大量的Gln供机体利用；如果输入外源的Gln则会减轻肌肉的分解,这与病人的预后及存活相关。因此，Gln在营养支持中的应用受到人们的普遍重视。但是，由于谷氨酰胺水溶性差、其水溶液长期储存时在化学上不稳定、热消毒过程中易降解为有毒的氨和焦谷氨酸,因此一般的氨基酸复方制剂都不含Gln，从而使Gln在肠外营养应用中受到限制。
人工合成的Gln衍生物如L-丙氨酰-L-谷氨酰胺和甘氨酰-L-谷氨酰胺具有化学性质稳定、水溶性强、能耐受热消毒，达到肠外营养应用Gln所必需的全部生化和生理特性，静脉输入的谷氨酰胺双肽在谷氨酰双肽酶的作用下迅速水解为甘氨酰和谷氨酰胺，并被充分吸收利用，对机体无任何毒副作用，是目前国内外公认的Gln代谢前体和理想代用品，在肠外营养中占有十分重要的位置。因此具有很好的市场前景和效益。
本品在体内促进蛋白质合成及调节氮平衡，为保证氨基酸及双肽在体内充分利用，应同时给予足够能量（碳水化合物、脂肪）、电解质、微量元素及维生素等。
【药代动力学】
两种双肽：甘氨酰-谷氨酰胺、甘氨酰-酪氨酸在体内迅速并完全分解为游离氨基酸，双肽的分解主要在肾脏中进行，部分在肝脏、骨骼肌、肠内降解，还有部分在血浆中分解。
【用法用量】
本品剂量根据患者对氨基酸的需要量而定。
通常推荐剂量为：1～2g氨基酸/双肽（0.17g～0.34gN）/Kg体重/天，相当于7～14ml本品/Kg体重/天。如70Kg体重病人每天需本品500～1000ml.
输注速度：0.6～0.7ml本品(相当于0.08～0.09g氨基酸/双肽)/Kg体重/小时，即70Kg体重患者输注本品500 ml需10～12小时，输注本品1000ml需20～24小时。肝、肾疾病患者应调整剂量。
给药方法及用药时间：
静脉输注。因本品渗透压高于800mosm/L，建议通过中心静脉输注本品。
本品的用药时间可根据患临床需要，但本品无连续使用2周以上的临床记录。
【临床优势】
目前国内另一静脉用谷氨酰胺制剂是丙氨酰谷氨酰胺(力太，Dipeptiven)，输入体内后分解为谷氨酰胺。但由于渗透压高(921mosm／L)，不能单独输注，需加入全营养混合液或其它液体中使用。且其只能补充单一的谷氨酰胺，较为受限。故本品与力肽相比优势如下：
(1) 优于力肽：临床使用方便，富含氨基酸。免除了和其他氨基酸的混合配制过程；
(2) 优于力肽：含有稳定的酪氨酸：本品富含婴幼儿体内不能合成的酪氨酸等。酪氨酸因其在溶液中不稳定或难溶性，难于供应静脉注射使用。故加入二肽合成品：甘氨酰酪氨酸。提高了制剂的稳定性。
酪氨酸的作用：由于有些患者因疾病不能合成非必需氨基酸中某一氨基酸。如对肾功能衰竭的患者，组氨酸不能有效地合成；肝衰和新生儿患者，酪氨酸和半胱氨酸合成减少。故这几种氨基酸称为半必需氨基酸。若这几种氨基酸提供不足，则人体蛋白质合成就会受影响。
(3) 优于力肽：不仅仅可以补充谷氨酰胺，而且可以更加全面的补充其他氨基酸。Peter Furst教授提出了双肽的概念，即通过合成的甘氨酰-谷氨酰胺双肽(gly-gln)作为谷氨酰胺的供体。这种合成的双肽中含有稳定、水溶性强的谷氨酰胺，具有作为肠外营养基质-谷氨酰胺应用时所必需的全部生化和生理特性。它可在水中自然溶解，并能耐受121 ℃热消毒而不分解，达到注册标准。
四、市场评价
本品作为胃肠外营养一线用药，具有临床必需，价格高、使用率高等特点。
本品的商品名为“谷安光(Glamin)”，是德国费森尤斯公司生产的新型肠外营养大输液品种，本品于1995年5月在德国瑞士、瑞典、芬兰、丹麦和英国等国家注册上市。本品已于2004年4月向我国进口，目前国内曾有多家企业注册申报，但只有1家获批。本品在国内的零售价为420元/500ml，是“力肽(丙氨酰-谷氨酰胺)”的替代产品。
目前该品种正处于市场培养期，年销售额约为1亿元，本品是“力肽(丙氨酰-L-谷氨酰胺注射液)”的替代产品，力肽将逐渐退出市场，预计本品的国内市场份额为8亿元左右。目前根据本公司掌握的原料药和制剂工艺，预计工业化生产复方氨基酸(15)双肽(2)注射液(500ml)的成本在<20元。参照本品某企业，年用双肽原料超10吨计，本品保底年销量应在百万瓶以上。
五、技术优势：
1、 国内最好的原料：每月上吨供货量，自主技术工艺，技术保证。
2、 国内最优的工艺：工艺稳定，解决双肽杂质，无后顾之忧。
3、 完善的技术支持：可协助进行相关技术优化，争取差异化定价，为产品推广铺平道路。
4、 最低的生产成本：甘谷、甘酪2双肽原料，成本保证，提升企业竞争力。
综上，我方可以在以下方面进行技术综合保证，确保最大化的降低注册风险，早日获得注册批件，实现销售利润：
1、工艺保证：我方原料工艺成熟，全部为放大工艺，每月5吨产量；原料纯度可达99.8%以上。
2、技术保证：技术稳定，对该项目具有丰富经验；双肽杂质研究完善，可协助月产几吨工艺流程式设计。
3、成本保证：原料成本低，可保证原料的采购、工艺、原料销售/回购等事宜。
市场前景展望：结合该类品种的无限市场空间。每年至少可有数百万瓶的销售量，即每年有数亿元的利润空间。
项目研究进展：
原料药味大生产工艺,杂质研究已做完，质量标准研究基本完成，稳定性试验年底结束，待报生产。
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