[01354133]青海地区藏族人HIF1A基因多态性对若干基因调控的影响及其和高原高血压的关系研究

1、课题来源与背景 高血压作为一种遗传性状,已经被证明同多个生物学意义上的通道网络相关。高原地区长期生存的人们存在个体差异,在相同海拔高度,部分人群或个体更易患高原病,而某些则能够更好地适应高原低氧环境。此适应性具有遗传性,出生于低海拔地区出生的藏族人,成年后对高原低氧环境具有较好的适应性。此外,与从平原移居到高原的汉族人比较,藏族人急性高原病的发生率更低。从遗传学角度看来,藏族人体内可能蕴含着耐受低氧环境的基因。 目前引起高原高血压的主要环节还不清楚,但它同HIF1A的氧感受器密切相关。对于HIF1A基因在细胞中的作用方式,包含 29个生化反应的通道模型已经建立起来,为更深层次的研究该基因的作用方式提供了重要的理论支持。随着生物实验技术的发展和测序成本的降低,利用青海地区优质的人群资源,进行高原高血压研究已经具备各方面条件。本项目将以高原生活藏族人群这一个特殊群体为目标,探索高原高血压形成的分子机制,利用数学模型描述相关基因的表达规律。 2、研究目的与意义 高血压是世界性的公共健康影响疾病。高原地区人群一方面深受地区性高血压的危害,另一方面在长期生存过程中产生疾病的耐受和适应。了解高原地区高血压的相关基因及该疾病产生的分子机理,不仅对于该疾病的防治具有重要意义,也对于改善高原地区人群的生存质量,减少医疗花费,对于长期在低海拔地区人群的高海拔地区适应性生存等方面具有重要意义。本项目研究是为了获得藏族人群高原性高血压 HIF1A 基因多态性特征,得到各个SNP位点对高原高血压的贡献和作用;获得基因多态性同下游基因表达之间关系的数学模型,通过通道网络分析获得基因对血压影响的生物学途径;建立我国藏族人耐氧适应基因的SNP数据库,包含有各个SNP位点对相关基因表达的贡献和作用。 3、主要论点与论据 高血压作为一种遗传性状,已经被证明同多个生物学意义上的通道网络相关。通过 GWAS 方法,许多和高血压相关的基因已经被发现,这些基因包括 GUCY1A3、 GUCY1B3、 NPR3、 C5orf23、 ADM 等。高原地区长期生存的人们存在个体差异,在相同海拔高度,部分人群或个体更易患高原病,而某些则能够更好地适应高原低氧环境。此适应性具有遗传性,出生于低海拔地区出生的藏族人,成年后对高原低氧环境具有较好的适应性。此外,与从平原移居到高原的汉族人比较,藏族人急性高原病的发生率更低。从遗传学角度看来,藏族人体内可能蕴含着耐受低氧环境的基因。研究结果表明,藏族人某些基因存在一些特异性 SNP 在适应高原低氧中起着重要作用。研究同时还发现了其它一些重要的高原适应相关基因的 SNP 位点,可能在藏族人群的高原适应机制中发挥重要的作用。 4、创见与创新 （1）本项目将首次对藏族人的 HIF1A 基因编码区的 SNP 进行分析,利用高通量测序的技术,获取全面、广泛的基因突变形式,不仅包含基因的所有 SNP 位点,还将获得其它种类的基因多态性形式,对于深入了解藏族人群缺氧相关基因的结构形式具有重要意义。 （2）本项目将综合使用 Linux 平台下的各种分析工具进行数据的处理,利用 R 语言进行数学建模和统计分析,鉴定出该基因中与低氧适应性的关键 SNP 位点,通过 Logistic 逐步回归分析等数理统计方法进一步筛选所得 SNP 位点,能够更好的获得功能 SNP 位点。 （3）通过检测相关基因的表达,借助 KEGG, Reactome 等数据库中的信息,利用微分方程组构建下游基因表达调控的数学模型,结合实验数据,精确描述基因之间的调控规律,从分子水平揭示和血压调控相关的基因的表达特征。把此方法应用到研究基因调控机理方面,其方法具有很高的先进性和创新性。 （4）模型的验证是检验分析结果正确与否的关键。在本项目中,利用基因转染技术,不仅检测目标基因的表达情况,还将检测其对血压变化的影响,形成系统、全面的高原高血压研究方案。 （5）在完成在上述研究工作的基础上,首次构建藏族人低氧适应基因多态性数据库和网络服务,同时包含各个 SNP 对血压影响的分析结果,提供公众访问。 5、社会经济效益与存在的问题：获得 HIF1A 中与高原低氧适应性相关的 SNP 位点,以及它们对下游基因表达的影响,揭示部分高原高血压的基因遗传机制及基因表达改变规律;构建低氧适应基因的 SNP 位点数据库,提供公众访问;课题完成过程中,在国际期刊发表2篇 SCI 收录科技论文,报道本课题中各个环节的研究成果;申请专利2项;申请的软件著作权1项。 6、历年获奖情况： （1）2008-2009年度“青海省自然科学优秀学术论文奖”三等; （2）2012年”西宁市自然科学优秀论文奖”一等奖; （3）2017年中国侨联新侨创新创业活动优秀项目奖《青海地区藏族人低氧适应基因HIF1A和VHL的单核苷酸多态性》; （4）第八届蓝桥+A40:F41杯全国软件和信息技术专业人才大赛青海赛区C\C++程序设计大学B组二等奖优秀指导教师; （5）2017年西宁市自然科学优秀论文奖《结合稀疏编码和空间约束的红外图像聚类分割研究》。