[01332218]具有抗肿瘤活性的铜配合物合成及作用机制

癌症已成为当今社会的主要健康问题。据统计,截至2018年癌症已造成了全球约960万人的死亡,治疗形势十分严峻。金属抗肿瘤药物是化疗药物中的重要分支,而以顺铂为代表的铂类药物在临床治疗中出现了严重的毒副作用及交叉耐药性等问题。随着研究的不断深入,新的具有抗肿瘤活性的钌,铜,锌,金等金属配合物不断涌现,并表现出了优异的抗肿瘤性质。项目组通过对系列铜配合物的抗肿瘤活性及机制研究,获得了如下成果：1.基于苯并咪唑及硫脲基团的具有生物活性的系列铜配合物合成：铜作为生物体内的必需微量元素,毒性较小。铜作为活性中心,还存在于具有生物功能的金属蛋白和金属酶的活性部位。同时,铜还在机体内的氧化还原体系中具有重要的催化作用。本项目通过在配体分子中引入具有药效基团的吡啶基苯并咪唑类配体、吡啶/喹啉基硫脲配体及在配合物的合成中引入具有线粒体靶向性的三苯基磷等作为辅助配体来增强配合物的生物活性,从而在生物体内发挥协同作用提高配合物的抗肿瘤活性。2.铜配合物诱导的ROS氧化切割DNA及氧化应激诱导肿瘤细胞凋亡机制探讨：铜离子与DNA有强烈的相互作用,铜配合物在细胞内的氧化还原过程中会产生大量的ROS,这为具有金属核酸酶活性的铜配合物进行抗肿瘤机理研究提供了有力的理论基础。通过机理研究发现,项目组合成的铜配合物具有较强的氧化切割DNA的潜力,契合了铜配合物的氧化还原性质可以生成活性氧物种对DNA进行氧化切割破坏DNA的结构的抗肿瘤机理;此外,项目研究发现,胞内ROS对线粒体、内质网及蛋白等造成氧化损伤并能够干扰胞内的氧化还原平衡,破坏线粒体功能,产生氧化应激从而诱导肿瘤细胞发生死亡。肿瘤细胞内ROS的生成所造成的线粒体损伤及细胞内钙离子浓度变化导致以作用于线粒体、DNA及蛋白的多靶点模式诱导细胞凋亡,能有效避免铂类药物使用中以DNA损伤修复为主的耐药性的产生。3.具有多靶点作用模式的多核铜抗肿瘤金属配合物的设计与合成：本项目首次合成了基于吡啶基硫脲配体,吡啶-苯并咪唑基配体的具有抗肿瘤活性的双核与六核铜配合物。两例多核铜配合物均具有比顺铂更高的抗肿瘤活性,且通过进一步的蛋白组学研究发现,双核及六核铜配合物在对DNA造成损伤的同时,能够通过影响非常规细胞靶标如内质网,高尔基体和线粒体等来共同发挥细胞毒性。4.多核铜配合物的作用机制研究：本项目利用蛋白组学及生物信息学的分析方法研究了多核铜配合物发挥抗肿瘤活性的信号通路及作用机制,发现多核铜配合物同时激活多个凋亡相关信号通路（Wnt信号通路、Ras通路、P53通路、氧化应激反应等）来诱导肿瘤细胞发生凋亡。通过合成以苯并咪唑、喹啉-硫脲基氮杂环衍生物为配体,选择生物体内的微量元素铜为金属中心构筑的系列单核、多核铜配合物,并对其抗肿瘤作用机制进行研究具有重要的药理学意义。依托本项目的研究工作已在ChemComm, J. Inorg. Biochem.及RSC Adv.等SCI期刊发表论文14篇,其中11篇被同行多次引用,获授权国家发明专利1项,推动了铜配合物在抗肿瘤领域的作用机制研究。