[00132566]用于肿瘤早期诊断的放射性药物

　　成果简介： 　　肿瘤的早诊断、早治疗和个体化综合治疗是降低肿瘤死亡率最有效的措施，肿瘤早期治疗以及个体化治疗的指征和方案的根本依据之一是医学影像学的诊断结果。因此，敏感准确的肿瘤影像学早期诊断技术，是切实实现肿瘤的早诊早治和个体化治疗，降低肿瘤死亡率的至关重要的关键技术。 在各种分子影像诊断技术当中，核医学的诊断技术，包括 SPECT(single photon emission computed tomography)和PET(positron emission tomography)，更为成熟，并已在临床上得到广泛应用，它的特点是高灵敏性。由于 SPECT 普及率非常高，99mTc标记的放射性药物易得而廉价，因此本项目以 integrin αvβ3为靶点研究开发99mTc 标记的新型 RGD (Arginine-Glycine-Aspartic)多肽放射性药物，用于 integrin αvβ3阳性肿瘤的早期检测。 Integrin αvβ3是整合素家族重要的组成成员，它高表达在肿瘤新生血管内皮细胞表面和某些肿瘤细胞表面(成神经细胞瘤、骨肉瘤、成胶质细胞瘤、乳腺癌和前列腺癌等)，而在已存在的血管和正常组织中不表达或表达很低。 Integrin αvβ3在肿瘤生长和转移过程中的高度限制表达，使其成为一个非常有吸引力的靶点，用于肿瘤的诊断和治疗。研究证实含有三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp，RGD)的配体与 integrin αvβ3具有特异性和高亲和力，我们正是利用RGD 与 integrin αvβ3的特异性结合而设计放射性药物。研制的药物具有 integrin αvβ3阳性肿瘤的普遍适用性。 　　项目概况： 　　自 2005 年开始，我们在北京市科技计划项目和国家自然科学基金的资助下进行有关 RGD 放射性药物的研究，前期的研究工作已经证实 99mTc 标记的 RGD环肽二聚体是一个有效的、可行的放射性药物用于 integrin αvβ3阳性肿瘤的诊断。在本项目中，我们将对其结构进行进一步改造，增强其与 integrin αvβ3结合的亲和力，提高肿瘤对药物的摄取，减少非肿瘤组织对药物的摄取，以提高诊断的灵敏度和准确性。 技术方案为在 RGD 环肽二聚体分子 E[c(RGDfK)]2的两个 RGD 模序(motif)之间引入 PEG4 (15-amino-4,7,10,13-tetraoxapentadecanoic acid)连接剂，制成E[PEG4-c(RGDfK)]2，增加两个 RGD 模序之间的距离，使其能以双价形式与 integrin αvβ3结合，增强结合的亲和力，提高肿瘤对放射性药物的摄取。在双功能螯合剂HYNIC (6-hydrazinonicotinic acid)与多肽分子之间再引入 PEG4作为药代动力学修饰分子(PKM) ，以有效改善放射性药物的体内药代动力学性质。制备出的药物为 　　99mTc-HYNIC-PEG4-E[PEG4-c(RGDfK)]2。 　　目前，我们已经在肿瘤动物模型上证实了实验方案的可行性和药物的有效性，并在小鼠和猴上评价了其安全性。本成果一方面研制出用于 integrin αvβ3阳性肿瘤早期诊断的放射性药物，另一方面也为其他相关药物的研究和应用提供参考。肿瘤生长过程中关键的一环是肿瘤血管生成，没有新的血管生成肿瘤在长到 1～2 厘米大小之后便不能再继续生长。肿瘤血管生成被各种蛋白分子调控，其中包括 integrin αvβ3。许多高亲和力的多肽和非肽integrin αvβ3拮抗剂已被广泛研究，并用于实体瘤的治疗。这些药物的设计主要是抑制 integrin αvβ3的活性，阻断肿瘤新生血管的生成。为了能获得成功的临床应用，这些药物必须解决如下问题： (1) 患者的选择，只有 integrin αvβ3阳性的患者才能对抗血管生成治疗产生积极的响应，收到最好的治疗效果；(2) 治疗过程中非创地监测抗血管生成治疗效果；(3) 针对每个患者制定个体化治疗方案，优化给药剂量。因此研发显像剂对患者治疗前和治疗过程中进行非创的特异性显像以及定量 integrin αvβ3的表达水平是具有非常重要意义的。我们研制的99mTc标记的新型RGD 多肽显像剂正好能满足上述需求，因此作为药物本身具有更广的应用范围，因此具有更大的市场。 　　研究进展： 　　大部分临床前的研究工作已经完成，接下来的主要工作是按照新药申报要求完善相关数据，并在条件允许的情况下申报一类新药。 　　合作方式：面议。