[01313265]新型多靶点EGFR/c-Met抑制剂的研究开发及抗肿瘤突变耐药活性研究

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,在非小细胞肺癌冶疗中发挥了里程碑式作用,但耐药现象成为新的瓶颈。研究显示,c-Met抑制剂联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药的NSCLC取得较好疗效。为了解决其耐药问题,在本项目中,我们在前期发现的小分子c-Met和EGFR抑制剂的基础上,运用生物电子等排、拼合等原理,进行化合物的设计合成、活性评价和构效关系研究。通过分析已有化合物的构效关系,结合其与蛋白对接结果,对喹啉母核及“5-原子规则”侧链进行改造。通过计算机虚拟筛选、化学合成,应用分子、细胞和动物模型对化合物进行活性评价,开发出体内外活性显著、毒性小、具有抗耐药性的c-Met/EGFR双重抑制剂。本课题旨在寻找和开发结构新颖、具有抗耐药性的c-Met/EGFR双靶点抑制剂先导化合物 本项目以前期发现的选择性c-Met或者EGFR抑制剂为基础,受阿法替尼等化合物的启发,对喹啉母核、氮杂吲哚母核与侧链结构进行修饰,设计组合分子库;再采用软件的打分模块,对组合库分子进行虚拟筛选和类药性等因素分析,以确定评价最优的目标分子;在此基础上,进行衍生物的设计与合成;其后,在不同测试水平对目标分子进行生物学活性评价,并进行相应的构效关系研究,以期获得高效的具有抗耐药性的c-Met/EGFR双重抑制剂的候选药物分子。如果化合物活性不理想,根据总结出来的构效关系的特点,利用电子等排体替换和传统的药物化学设计策略来进行进一步结构修饰与优化,以最终获得高效的、选择性好的候选药物分子。最终合成了300余个4-苯氧基吡（嘧）啶的及其了类似化合物,筛选出多个系列具有抗耐药性的c-Met/EGFR抑制剂,申请发明专利10项,授权专利8项,发表学术论文17篇,其中SCI期刊文章17篇。筛选了一批抗耐药性的4-苯氧基吡（嘧）啶类c-Met / EGFR抑制剂,具有极强的抗肿瘤活性,结构未见文献报道,且目前鲜有该类抑制剂的开发报道,该系列化合物的深入研究有望开发成为新型c-Met/EGFR抑制剂候选化合物,处于国际领先水平。这些新型结构的化合物为抗耐药性的c-Met/EGFR双重抑制剂的研究和开发拓宽了研究思路和方向,这些研究成果的发现为该类化合物的进一步筛选提供了强有力的支持。