[01296364]高原藏族人HIF1A基因多态性同地域性高血压的关系研究

1、课题来源与背景 高血压作为一种遗传性状,已经被证明同多个生物学意义上的通道网络相关。高原地区长期生存的人们存在个体差异,在相同海拔高度,部分人更易患高原病,而某些则能够更好地适应高原低氧环境。此适应性具有遗传性,出生于低海拔地区出生的藏族人,成年后对高原低氧环境具有较好的适应性。此外,与从平原移居到高原的汉族人比较,藏族人急性高原病的发生率更低。从遗传学角度看来,藏族人体内可能蕴含着耐受低氧环境的基因。HIF1是一种转录因子,参与 200多个基因的转录过程,该基因同细胞内氧浓度密切相关,是调节高原低氧适应的一个敏感基因。HIF1 调控多个适应低氧环境的相关基因,以增强细胞对低氧的耐受能力。HIF1A基因包含15 个外显子,可通过选择性剪接,形成多种不同的转录形式,在 1000 Genome数据中,收录了该基因的 12种转录形式。同时,该基因所在基因组区域共包括1106 个多态性位点,在该基因的上游 1000bp范围内,也有 10个多态性位点。这些不同的形式对HIF1A的结构和稳定性有什么影响？它们如何进行下游基因的调控？调控的结果同血压的变化有什么关系？这些问题则需要进一步进行阐述。引起高原高血压的主要环节目前还不清楚,但它同HIF1A的氧感受器密切相关。以HIF1A基因为突破口,进行血压的控制分析,是一个合理可行的途径。对于HIF1A基因在细胞中的作用方式,包含 29个生化反应的通道模型已经建立起来,为更深层次的研究该基因的作用方式提供了重要的理论支持。随着生物实验技术的发展和测序成本的降低,进行高原高血压研究已经具备各方面条件。本项目将以高原生活藏族人群这一个特殊群体为目标,探索高原高血压形成的分子机制,利用数学模型描述相关基因的表达规律。 2、研究目的与意义 高血压是世界性的公共健康影响疾病。高原高血压是由于缺氧引起的身体应激性变化。高原地区人群一方面深受地区性高血压的危害,另一方面在长期生存过程中产生疾病的耐受和适应。了解高原地区高血压的相关基因及该疾病产生的分子机理,不仅对于该疾病的防治具有重要意义,也对于改善高原地区人群的生存质量,减少医疗花费,对于长期在低海拔地区人群的高海拔地区适应性生存等方面具有重要意义。 3、主要论点与论据 高血压作为一种遗传性状,已经被证明同多个生物学意义上的通道网络相关。通过 GWAS 方法,许多和高血压相关的基因已经被发现,这些基因包括 GUCY1A3、 NPR3、 C5orf23、 ADM、 FURIN-FES、GOSR2、 GNAS-EDN3 等。高原地区长期生存的人们存在个体差异,在相同海拔高度,部分人群或个体更易患高原病,而某些则能够更好地适应高原低氧环境。此适应性具有遗传性,出生于低海拔地区出生的藏族人,成年后对高原低氧环境具有较好的适应性。此外,与从平原移居到高原的汉族人比较,藏族人急性高原病的发生率更低。从遗传学角度看来,藏族人体内可能蕴含着耐受低氧环境的基因。研究结果表明,藏族人某些基因存在一些特异性 SNP 在适应高原低氧中起着重要作用例如,藏族人 EPAS1 基因一个 SNP 与汉族人之间存在多达 78%的差异,被认为是藏族人高原适应性的关键 SNP 位点。研究同时还发现了其它一些重要的高原适应相关基因的 SNP 位点,可能在藏族人群的高原适应机制中发挥重要的作用。 4、创见与创新 综合使用Linux 平台下的各种分析工具进行数据的处理,利用 R语言进行数学建模和统计分析,鉴定出该基因中与低氧适应性的关键 SNP位点,通过 Logistic 逐步回归分析等数理统计方法进一步筛选所得 SNP 位点,减少其假阳性,提高其精度。通过检测相关基因的表达,借助 KEGG,Reactom 等数据库中的信息,利用微分方程、贝叶斯网络的方法,构建下游基因表达调控的数学模型,结合实验数据,精确描述基因之间的调控规律,从分子水平揭示和血压调控相关的基因的表达特征。利用基因转染技术,不仅检测目标基因的表达情况,还将检测其对血压变化的影响,形成系统、全面的高原高血压研究方案。首次构建藏族人低氧适应基因多态性数据库和网络服务,同时包含各个 SNP 对血压影响的分析结果,提供公众访问。 5、社会经济效益与存在的问题 1、构建一个基于 WEB 的高血压相关基因异常表达数据库及生物信息分析平台。2、采用靶位点的目标区域测序来获取精细序列 结构信息,通过Plink进行连锁析,从从藏族人基因中找出 5 个新的与高血压相关的位点。3、发表SCI/EI 收录论文4篇;申请发明专利5项;软件著作登记权1项;培养博士研究生 2名、硕士研究生8名;形成一个以生物信息技术为核心的藏区高原病研究团队。 6、历年获奖情况 1、2017年中国侨联新侨创新创业活动优秀项目奖《青海地区藏族人低氧适应基因HIF1A和VHL的单核苷酸多态性》;2、第八届蓝桥+A40:F41杯全国软件和信息技术专业人才大赛青海赛区C\C++程序设计大学B组二等奖优秀指导教师; 3、2017年西宁市自然科学优秀论文奖《结合稀疏编码和空间约束的红外图像聚类分割研究》。