[01213842]“一类”备选新药——抗血小板聚集系列创新药物的药效学、三致和药代动力学药理研究

本研究基于抗血小板聚集药物吡考他胺具有广谱性、多重作用机制、合成路线短和反应条件温和及合成成本低等优点,进行吡考他胺结构类似物的设计、合成和多项药理研究,旨在实现高效、低毒并具有独立知识产权的抗血小板聚集新药的研制。本研究期间已经完成三个备选新药PN404、PN109和PN324的体内药效学研究试验研究, 包括受试物对家兔颈总动脉血栓形成的影响、受试物对ADP诱导的大鼠血小板聚集作用的抑制作用、受试物对小鼠急性肺血栓模型的保护作用试验和受试物对小鼠尾出血时的影响试验等。其中备选药物PN404药效突出,具有剂量效应关系。在三个备选药物中选出活性最高的PN404进行致突变研究,药物PN404Ames实验结果为阴性;已经完成PN404的药代动力学研究;已经合成制得新的吡考他胺结构类似物60个,并进行了体外抗血小板活性初筛,并完成其中28个化合物的急性毒性研究,发现13个化合物PN55,PN106,PN45,PN46,PN324,PN380,PN381,PN107, PN109,PN103,PS23,PS36,PS21具有极低毒性,LD50＞5000mg/Kg。很有进一步研究价值在药理试验结果基础上,对吡考他胺的构效关系进行了总结。采用新路线完成了重要中间体4-甲氧基-1,3-苯二甲酸的合成工艺改进;发表学术论文9篇,其中被SCI收载2篇;新申请中国发明专利4项,2010年获得中国发明专利授权3项。此外,发表学术论文9篇,其中被SCI收载2篇;培养硕士研究生8名。由于对备选新药PN404的研究取得结果较好,为今后进一步研究及产业化奠定了良好的基础和应用前景。