[01206250]溃疡性结肠炎治疗药巴柳氮钠原料及片剂的开发研究

（1）任务来源“溃疡性结肠炎治疗药巴柳氮钠原料及片剂的开发研究”为沈阳药科大学通过市场调研确立的自选课题。沈阳药科大学完成开发研究后，将研究成果转让给山西安特生物制药股份有限公司。（2）应用领域和技术原理溃疡性结肠炎是一种直肠和结肠炎症性疾病。又称慢性非特异性结肠炎、特发性结肠炎。溃疡性结肠炎发病可能与免疫、感染、过敏、遗传、神经精神等因素有关。临床表现以腹泻为主，排出的粪便含有血、脓或粘液，病程漫长；可出现衰弱、贫血、消瘦、水电解质紊乱以及肠道蛋白质丢失所致的低蛋白血症及营养障碍等；若病情进一步发展可并发中毒性巨结肠、下消化道大出血、结肠穿孔、直肠或结肠癌变等。溃疡性结肠炎可反复发作，是一种难治性慢性疾病，近年来临床病例呈上升趋势。巴柳氮钠是美国Salix公司从英国Biorex公司获得许可研制开发，瑞典Astra于1997年11月在英国首次上市，随后分别在美国、瑞典、瑞士、奥地利、比利时、丹麦、意大利、卢森堡等国上市，本品可做为治疗轻致中度活动性溃疡性结肠炎的一线药物。巴柳氮钠以原药形式释放于结肠，并在结肠处被细菌偶氮还原酶还原为等摩尔的5-氨基水杨酸及4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸，5-氨基水杨酸即为巴柳氮钠分子中的活性治疗成分。巴柳氮钠裂解时释放出的载体分子4-氨基苯甲酰基-β-氨基丙酸仅有微量被吸收，大部分不吸收。5-氨基水杨酸的作用机理未明，可能是作用于局部而不是全身。在慢性炎症性肠疾病患者中，花生四烯酸在粘膜中经由环氧化酶通路得到的代谢产物如前列腺素及经由脂氧酶通路得到的代谢产物如白三烯和羟基二十碳四烯酸增多，推测5-氨基水杨酸可能是通过阻碍结肠处花生四烯酸代谢物的产生而发挥消炎作用。（3）性能指标：巴柳氮钠为黄色粉末，无臭，味苦。化学名为(E)-5-[[4-(2-羧乙基)氨甲酰基]苯偶氮基]水杨酸二钠盐二水合物，分子式为C_(17)H_(13)N_3O_6Na_2·2H_2O，分子量为437.31。国外上市的制剂为750mg胶囊。该课题组按照二类新药的申报要求，成功地完成巴柳氮钠原料的合成工艺研究，在此基础上完成了片剂的处方和工艺研究，以及巴柳氮钠原料和制剂的质量控制等关键技术研究，并完成相关药理、毒理学评价。最后形成一个完整的报批资料，上报国家药品评审机构，2001年获得国家药品监督管理局新药临床研究批文，并在北京协和、上海瑞金等消化道权威医院进行临床试验研究。临床研究完成后，于2004年获国家药品监督管理局新药证书和生产批件，完成了原料和制剂中试和放大，并通过GMP认证，2005年正式投产，并成功推向市场。因此，所研究的巴柳氮钠原料的合成工艺、制剂的处方和工艺可行，原料和制剂的质量控制方法可对产品质量进行有效控制。（4)与国外同类技术比较：国外文献报道了巴柳氮钠的合成方法，制剂的处方和工艺以及原料和制剂的质量控制方法未见国外文献报道。我们采用与国外相同的合成路线，但对合成工艺采用“一勺烩（one pot）”方法进行了较大的改进，使之更适合工业生产。国外上市的制剂为0.75g胶囊（为00号胶囊），为适应国内临床需要，我们研制了规格为0.5g的片剂；将日用剂量由国外的6.75g调整为6g，临床研究结果表明达到了同等疗效。通过剂型和剂量的改变，使之更适合国内患者使用。（5）成果的创造性、先进性：先进的合成工艺。文献采用对硝基苯甲酰氯为原料，通过酰化、还原、偶合和成盐得到巴柳氮钠，按照文献的方法，操作繁琐，收率较低，成本较高，而且所得产品纯度也达不到药用标准。我们采用“一勺烩（one pot）”方法对文献报道的合成工艺进行改进，将其中酰化、还原、偶合三步反应合并一起完成，使合成工艺大大简化，四步反应总收率从45%（国外文献）提高至69%，产品纯度达到99%以上，同时减少了三废产生，从而形成了一个高效、环保的合成工艺。剂型和剂量创新。国外上市的制剂为0.75g胶囊（为00号胶囊），为适应国内临床需要，我们研制了规格为0.5g的片剂；将日用剂量由国外的6.75g调整为6g，临床研究结果表明达到了同等疗效。通过剂型和剂量的改变，使之更适合国内患者使用。先进的给药方式。本品口服后，以原药的形式到达结肠，在结肠细菌偶氮还原酶的作用下释放出有效成分5-氨基水杨酸，产生治疗作用，从而实现真正意义上的“靶向定位”释药。（6）作用意义该项目具有工艺技术先进，质量稳定可控；靶向释药、疗效好、安全性高；市场潜力大、收益显著等特点。自2005年上市以来，累计创造产值6213万，新增利税2567万，并为500多人提供了就业岗位，同时在临床中也得到了很好的应用，成为治疗溃疡性结肠炎的良药，每年有几百万患者从中获益，带来了显著的社会效益和经济效益。该项目2006年被列为国家火炬项目。（7）推广应用的范围、条件和前景以及存在的问题和改进意见。巴柳氮钠除了可以有效地治疗溃疡性结肠炎外，国外文献报道该药还可以作为前列腺癌放化疗保护剂，目前正处于Ⅰ期临床研究；用于直肠结肠癌治疗，在临床前研究阶段。因此，该药将有更大的临床应用价值，具有更广阔的研究开发空间。目前，国内尚没有开展这两方面的研究，应该迅速进行有关研究，为将来临床应用打下基础。