[01194196]药物缓控释及靶向制剂关键技术创新与应用

该项目属于药剂学领域,主要集中在药物缓控释及靶向制剂关键技术的创新与应用。 1、缓控释制剂关键技术研究 该项目以FLD为模型药物、EC和PVP为复合载体材料、选择低毒性的乙醇和乙醚为混合溶剂,采用溶剂扩散-挥发法制备中空微球。通过对中空微球制备工艺的考察,发现对微球质量影响较显著的因素为EC的黏度,PVP的用量和FLD的用量。在此基础上,采用正交实验优选出FLD中空微球的最佳制备处方,并进一步对最佳处方制备的微球的载药量、体外释放度和漂浮性、理化性质、稳定性和犬体内药代动力学参数进行了研究。提供了一种盐酸二甲双胍缓释片制备方法,并与其他同类缓释剂的制备方法做了比较。 2、肿瘤靶向递送系统平台研发 以DTX为模型药物,采用固体分散技术和泡腾技术组合制备肺靶向DTX-LP（DTX-LP）,主要完成以下研究内容：DTX-LP制备工艺的初步筛选;DTX-LP肺靶向作用的研究;DTX-LP的质量研究;DTX-LP兔体内分布及肺靶向性评价;DTX-LP体内药动学的研究;TX-LP临床前初步毒理学研究;DTX-LP药效学初步研究。 通过受体介导纳米给药系统,提高胞内药物浓度,达到逆转MDR,增加抗肿瘤作用,主要完成以下研究内容：叶酸或转铁蛋白靶向材料合成及表征;叶酸介导脂质体（F-LP）和纳米粒（F-NP）构建或转铁蛋白介导脂质体（Tf-LP）和纳米粒（Tf-NP）构建;体外评价包括制剂学和细胞水平;体内药效学、药动学、安全性评价。 成果的创造性、先进性： 1、理论创新方面 1)提出中空微球形成的机理：一方面是由于在搅拌时乙醚的快速挥发会产生大量气泡,高分子聚合物的乙醇溶液具有一定的粘度使形成的气泡可在混悬液中稳定存在;另一方面是由于乙醚能与液体石蜡互溶,这样乙醚就能从初始乳滴快速扩散到液体石蜡中,高分子聚合物可立刻在有机相与液体石蜡之间沉积固化成膜而形成空腔结构。 2)提出肺靶向脂质体形成的机理：DTX和脂质膜材分散在枸橼酸中,当加入NaHCO3溶液时,使得枸橼酸和NaHCO3固体迅速溶解坍塌,与此同时产生的二氧化碳气体形成的剪切力使脂质膜材快速分散在水中形成脂质体小球。 国内外传统肺靶向递送系统主要是利用大粒径（＞7μm）的微粒载体通过肺泡毛细血管床机械性截留实现肺靶向,而该项目研制的是小粒径（＜1μm）负电荷脂质体,经犬和兔静脉给药后,药物高度浓集于肺部,其他器官组织分布少,由此推测,肺靶向机理为负电荷脂质体可能通过静电吸附实现肺靶向。 2、技术创新方面 1)多单元缓控释制剂：以疏水性高分子聚合物与亲水性高分子聚合物组合为复合材料,采用乳化溶剂扩散挥发法制备载药中空微球,克服了国内外关于其制备工艺繁琐等不足;研制的载药中空微球具有良好的胃肠液漂浮性和控制释药性。 2)单元缓控释制剂：采用包衣技术或包衣与骨架缓释结合技术研制二甲双胍缓释片（II）和伊拉地平控释片等,其中成功开发的盐酸二甲双胍缓释片（II）为国内独家品种,并起草了国家药品标准。 3)肺靶向制剂：将固体分散技术与泡腾水化技术组合应用于脂质体的制备,突破了传统工艺复杂、生产批量小、稳定性差等瓶颈,且研制的脂质体具有显著的肺靶向作用。