[01134061]具有MOR激动和DOR拮抗活性的双效EM-2衍生物的阿片生物学活性研究

发展活性多肽成为临床镇痛药物是一个极具挑战性和重要性的研究领域。作为MOR的高效高选择性内源性配体EMs可产生强效的镇痛作用而同时缺少某些吗啡样副作用,从而使内吗啡肽成为最具有发展潜力和挑战性的天然活性多肽之一。CPPs的发现为生物活性分子在细胞生物学、基因治疗、药物体内转运、临床药效评价以及细胞免疫学等研究领域均具有良好的应用前景,利用CPPs介导药物运输到大脑的应用提供了一个非常新颖并且有效的方法。本项目研究通过C-末端连接寡聚精氨酸,以及非天然氨基酸的引入的组合方法合成一系列的内吗啡肽类似物。目的是为了提高内吗啡肽的μ-阿片受体亲和性、生物稳定性和血脑屏障通透性,通过外周给药,增强药物向中枢神经系统的运输,进而产生由中枢介导的镇痛活性。本课题通过研究内吗啡肽及其类似物的阿片受体亲和性,GPI/MVD激动活性,生物稳定性,BBB通透性,外周和中枢给药的镇痛活性以及生理药理活性,证实寡聚精氨酸偶联以及非天然氨基酸组合修饰方法对于改进多肽药物的利用率和效能的重要性,有望为发展内吗啡肽成为有效控制疼痛并减少副作用的新型临床镇痛药物以及为肽类配体的设计提供理论依据,具有重要的临床科学意义。此外,对内吗啡肽的C-末端肼化与酯化的阿片及镇痛活性进行研究,该项目主要研究了C-末端连接CPPs的新型内吗啡肽类似物的阿片生物学活性,及内吗啡肽的C-末端肼化与酯化的阿片及镇痛活性,完成了计划任务书的要求,取得了一定的成果。项目负责人以第一及通讯作者在本领域著名期刊Neuropharmacology, Anesth. Analg., Biochimie上发表SCI论文3篇,新申请国家发明专利1项,培养硕士研究生2人。