[01124612]PEG化隐形纳米粒和PEG化分子复合物的肿瘤靶向研究

本项目为药剂学领域的基础研究。　　一、PEG化隐形纳米粒的肿瘤靶向研究　　本课题跟踪国际前沿，以国产重组人肿瘤坏死因子(rHuTNF-α)为模型药，从1999年开始率先开展隐形纳米粒(SNP)作为rHuTNF-α载体的探索性研究，发现：负载rHuTNF-α的PEG-PHDCA隐形纳米粒(150nm)的抑瘤作用显著大于原药和普通纳米粒。被03年Advanced Drug Delivery Reviews(IF 7.98)作为目前治疗肿瘤最有效的微粒系统而引用。　　分别以rHuTNF-α和羟基喜树碱(HCPT)为大、小分子模型药，合成了三种PEG分子量的PEG-PHDCA，制备了不同粒径的SNP。发现：其粒径与药物体外生物学特性，体内长循环和肿瘤靶向相关性良好(r＞0.99)；PEG分子量亦与上述三者具有良好相关性(r＞0.98)。其中，80nm的SNP显示规避巨噬细胞吞噬作用最强，血浆半衰期最长，S-180肿瘤中药物富集量最大，抑瘤作用最好。　　二、PEG-rHuTNF-α分子复合物肿瘤靶向研究　　首次以三种PEG(MW＝5、12、20KDa)材料，制备了三种PEG-rHuTNF-α分子复合物，大鼠体内半衰期分别为原药的7.4、14.6和56.1倍。肿瘤组织分布量和对S-180的抑瘤率显著大于原药，并随PEG分子量增大而增加。被03年Science(IF 30.03)作为PEG改善体内动力学而引用。　　以转铁蛋白(Tf)为主动靶向基团，首次制备了主动与被动靶向相结合的Tf-PEG-rHuTNF-α分子复合物。发现其大鼠血浆半衰期最长，AUC最大，肿瘤组织靶向性最强，并且在肿瘤组织的分布量显著高于其他组织和器官，对S-180的抑瘤作用最强，表明Tf-PEG-rHTNF-α可最大限度提高抗肿瘤疗效。　　已发表论文18篇：其中12篇SCI论文，总IF 25.7(2006)，最高IF 4.01，9篇被他引共100次。综述5篇，申请专利3项。本项目已培养博士4名。　　本研究结果为隐形纳米粒肿瘤靶向缓释系统的进一步研究开发提供理论依据和实验基础。Tf-PEG-rHuTNF-α分子复合物成功合成和有效肿瘤靶向，为克服TNF-α等一大类细胞因子静脉给药存在的缺点开辟新的捷径。