[01118061]β-内酰胺抗生素的酶促绿色合成技术

β-内酰胺类抗生素作为市场上最重要的抗生素品种，国内企业都采用化学法生产，反应条件苛刻，需要侧链保护、羧基活化、缩合反应和侧链去保护等十多个步骤，三废排放率高，据统计1Kg产品产生三废高达30kg以上，环境污染十分严重。生物催化技术的高选择性可以显著减少合成反应步骤，有效降低生产过程三废排放，促进抗生素产业的可持续发展，同时对于提高我国β-内酰胺类抗生素生产企业的经济效益和市场竞争力具有非常重要的意义。基于生物催化技术的高选择性及生产β-内酰胺抗生素环境问题的严重性，欧美一些大公司六十年代就开始研发，目前已有一些品种实现大规模酶催化工业化生产。而国内高校和企业也进行了近十年积极的探索和研究，在酶促合成方法和技术工艺方面取得许多重要的进展，但是由于技术的难度，国内至今仍未形成酶法大规模工业化生产，主要技术瓶颈在于酶促合成工艺中侧链和产物水解抑制问题，另外适于合成的高活性青霉素酰化酶的稳定化和固定化、过敏性微量杂质的抑制与高纯度产物的有效分离问题也是限制国内企业进行酶法大规模工业化生产的因素。浙江大学化学系充分利用前期在酶的固定化、酶催化反应研究、酶工程等方面的深厚积累和取得的很多成果，开发成功了具有自主知识产权的半合成β-内酰胺抗生素酶促合成新工艺，通过对羟基苯甘氨酸甲酯侧链和6-APA母核一步缩合合成阿莫西林，产率达到95%以上，合成步骤大大简化，减少对环境的污染90%以上，降低了生产成本；完成了酶促合成阿莫西林的中试放大工作，已经实现试生产。项目创新性突出，在“采用简单、绿色的酶促缩合工艺路线”，“构筑一个由有机溶剂、水、抑制剂组成的高效反应介质体系”，以及“高活性青霉素酰化酶的固定化技术”等方面具有创新性。已申请4项发明专利，发表4篇国际SCI期刊论文，取得了重要的创新性成果。该项目扩大投产后有望创造巨大的经济效益和环保、社会效益。