[01076325]耐药菌感染治疗药物临床评价体系及关键技术的创建与应用

细菌耐药性日益增长已成为全球关注焦点，而难以控制的重要原因在于耐药菌感染治疗药物-抗菌药应用于人体后不能清除感染病灶内的细菌，致治疗失败，感染患者成为感染源并继续传播。细菌不能被清除与抗菌药物在感染部位未达到杀菌水平，或抗菌药自身对耐药菌抗菌活性差密切相关。为使抗菌药物在治疗该类耐药菌感染中达到其最佳的治疗效果，从而改观其预后，该课题组依据国情从无到有创建了耐药菌感染治疗药物临床评价体系，系统建立了各项关键技术，应用于细菌耐药性防治、抗菌新药临床评价和对已上市抗菌药再评价和合理用药。 1.抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)关键技术的建立及在细菌耐药性防治中的应用：自主研制了基于流速调控体外PK/PD模型，同时开展了系列抗菌药PK/PD靶值研究，首次发现了创新药去甲万古霉素、奈诺沙星、左奥硝唑等体外、动物和临床PK/PD特性及靶值，临床研究显示达靶值患者体内细菌被清除，均获治愈，未达靶值者细菌均未清除且治疗失败。基于上市药头孢哌酮/舒巴坦靶值、多黏菌素单药及联合用药靶浓度等研究，优化了该类药物抗耐药菌给药方案，整合系统药理学(包括基因组学、蛋白组学、代谢组学)从作用机制上阐明上述给药方案的合理性。 2.抗耐药菌新药临床评价体系和GCP平台的建立及应用：按国际规范建立了融临床微生物学、临床药理学和临床治疗学为一体的抗耐药菌新药临床评价体系，并应用于临床试验各阶段。(1)按目标适应证、目标病原菌，即临床和微生物学疗效并重的评价方法开展抗耐药菌新药多中心临床试验，并将群体药动学(PPK)及PK/PD等关键技术贯穿于抗耐药菌新药临床评价全过程，完成了5个中国自主研发的1类抗菌新药(奈诺沙星胶囊及注射剂、康替唑胺、左奥硝唑片剂及注射液)系列研究，制定的特殊人群给药方案均载入说明书。在该评价体系下作为临床负责单位至今已完成了100余种抗菌新药的临床研究，其中经系统的临床微生物学、临床药理学和临床疗效评价后获批生产的抗菌新药品种达87个。“PPK和PK/PD关键技术应用于抗耐药菌新药临床研究”入选了2016年“十二五”重大新药创制成果展。“抗耐药菌感染创新药物示范性临床评价技术平台”成为重大专项第一批优秀课题承担单位，获得“药物临床评价示范平台”挂牌。(3)在药品审评中心(CDE)主导下，主笔起草了4项和参与了1项抗菌药物临床试验技术标准的制定，均已颁布，在行业内推广应用。 3.抗菌药临床药理学关健技术在已上市抗菌药的再评价和合理用药中的应用：(1)完成6大类11种抗菌药在特殊生理情况的PK研究并推荐给药方案；(2)对毒性大的糖肽类、氨基糖苷类和多黏菌素类等建立了治疗药物浓度监测(TDM)方法，推荐治疗浓度目标值，其技术方法在区域内推广，指导耐药菌感染临床个体化用药。(3)主持编写的“抗菌药物临床应用指导原则”、主编的《抗菌药物临床应用指南》等成为抗菌药物临床合理应用的重要参考。 课题组累计发表论文、共识等204篇，引用2685次，获得4项发明专利授权和2项著作权。