[01036007]基于活性成分中药质量控制新技术及在药材和红花注射液等中的应用

针对中药普遍存在着药效物质不明确、指标性成分与功效相关性不强、单指标或少数指标性成分的含量测定难以有效控制其质量等关键热点问题，该项目在国家863计划、重大新药创制专项等项目的支持下，历经十五年，以功效相关活性成分研究为切入点，建立了基于活性成分的中药整体质量控制系列新技术和新方法，并成功用于药材、饮片、中成药的质量控制，显著提升了中药质控水平，促进了中药标准体系建设和相关产业发展。建立了LC/DAD/MS<'n>、NMR等结构识别与高通量活性识别相结合的中药活性成分快速发现新技术，创建了拥有自主产权的中药成分质谱数据库(LC-MS<'n>-DS)和基于LC-DAD-MS<'n>记录的中药成分信息库,极大提升了中药活性成分研究效率。采用创新技术，对远志、苏木、麦冬等41种常用中药活性物质进行了系统研究，分离鉴定化合物1901个，新结构311个；发现活性化合物128个，阐明12个强活性化合物的作用机制；研制有效组分配伍新药1个。为相关中药科学标准的制定和创新药物的发现奠定基础。在阐明药效成分基础上，提出以多种活性成分含量测定结合指纹图谱整体控制的质控模式。建立了多种指纹图谱检测和评价方法，包括HPLC-DAD-MS<'n>多息指纹图谱，并用于远志、红花、大黄等32种药材指纹图谱及沉香、熊胆、羌活等名贵或易混药材特征图谱研究，其中沉香和羌活特征图谱收入2015版药典。针对中药复杂成分定性定量分析难题，采用1D和2D LC-MS/MS结合多级质谱中诊断离子提取策略、qNMR等建立了中药成分快速在线定性定量分析方法，并用于红花及其注射液体内外成分、参附注射液等药材和成药分析：采用HPLC-CAD、离子色谱等解决了无紫外吸收成分、强极性成分的色谱分析难题。针对对照品缺乏，采用提取物对照、定量核磁等建立了廉价、实用的多成分定量方法，并用于功劳木等药材。攻克了中药整体质量控制的关键技术难题。以阐明的药效成分为指标，发展的分析方法为手段，建立了41种药材及其饮片、柴胡注射液和槐耳颗粒等4种中成药的质量标准，其中28种药材及饮片、4种中成药标准和14种对照品收入《中国药典》或《国家药品标准》；完成了红花、参麦等5种注射液再评价研究和标准提升，建立了红花和参麦注射液自动化在线控制生产线，全面提升了产品质量和临床安全性；将指纹图谱检测标准引入保健药酒“劲酒”的质量控制，保障了产品质量的稳定一致。以上标准的实施，极大地促进了相关产品的临床应用和市场开拓，雅安三九红花、参麦注射液的年销售额从2007年的0.34亿元增长到2013年的22.19亿元，湖北劲酒的年销售额从2003年的3.92亿元増长到2013年的46.29亿元；近三年实现直接经济效益137亿元，利税67.6亿元，取得了巨大的经济效益和社会效益。该研究取得授权专利18项，新药临床批件1个，发表论文200篇，其中SCI收载论文86篇，SCI论文他引1088次，中文论文他引1888次。项目的完成有效提升了相关中药的质量标准，为中药标准引领国际发展做出了重要贡献。